血浆代谢组学揭示H7N9禽流感患者死亡风险的关键代谢标志物及预测模型构建

针对H7N9禽流感缺乏早期诊断和预后标志物的难题，浙江大学医学院附属第一医院团队通过非靶向代谢组学（UHPLC-HRMS）结合机器学习，首次系统解析了死亡患者血浆中色氨酸代谢（Tryptophan metabolism）、卟啉代谢（Porphyrin metabolism）通路的异常激活特征，并构建基于胆色素原（Porphobilinogen）、5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）等5项指标的死亡预测模型（AUC=0.929），为重症早期干预提供新策略。

　　

禽流感病毒H7N9自2013年首次报道以来，以其高致死率（全球报告1568例中616例死亡）持续威胁全球公共卫生安全。尽管2019年后暂无新增病例，但近年来H5N6、H10N3等亚型频发，2023年美国更报告60余例H5N1感染致死案例。这类病毒可快速诱发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭，但临床仍缺乏有效的早期预后标志物。代谢组学作为揭示宿主-病毒互作的新工具，通过分析小分子代谢物变化，有望破解疾病进展的"代谢密码"。

浙江大学医学院附属第一医院团队在《International Journal of Infectious Diseases》发表研究，首次绘制H7N9患者血浆代谢图谱。研究纳入104例确诊患者（死亡31例），采用超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-HRMS）检测血浆代谢物，结合随机森林算法构建预测模型。关键技术包括：1）基于浙江大学附属第一医院2013-2018年队列的临床样本采集；2）非靶向代谢组学分析及KEGG通路富集；3）递归特征消除法筛选关键代谢标志物；4）Hyperband优化随机森林超参数。

患者特征
死亡组年龄显著高于存活组（62 vs 55岁，P=0.014），D-二聚体（D-Dimer）、乳酸脱氢酶等指标显著升高（均P<0.05）。死亡组接受机械通气（100% vs 30.1%）、ECMO（38.7% vs 13.7%）等重症治疗比例更高。

代谢特征
共鉴定1536种代谢物，死亡组64种上调、35种下调。脂类代谢物如溶血磷脂酰胆碱（LPC 18:0等）显著降低，而色氨酸代谢产物5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）、犬尿氨酸（L-Kynurenine）及卟啉代谢产物胆色素原（Porphobilinogen）、胆绿素（Biliverdin）显著升高。通路分析显示色氨酸代谢、卟啉代谢和核黄素代谢（Riboflavin metabolism）在死亡组异常激活。

预测模型
通过两轮特征筛选，最终纳入胆色素原、5-HIAA、犬尿氨酸、胆绿素和D-Dimer构建模型。随机森林在测试集AUC达0.929，其中胆色素原的SHAP值贡献最大（35.3%）。OPLS-DA第一轴阈值（p1=-5.5）可独立区分预后，与模型联合使用时仅1例误判。

讨论与意义
该研究首次揭示H7N9死亡患者的三大代谢特征：1）色氨酸代谢紊乱可能通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）介导的犬尿氨酸途径加剧免疫失衡；2）卟啉代谢异常反映肝损伤程度；3）核黄素代谢激活或是宿主对抗"细胞因子风暴"的代偿机制。所建模型突破传统临床指标局限，将代谢组学与D-Dimer结合，为重症早期识别提供新思路。局限性包括样本量较小（占全球病例7%）、脂质覆盖度受限等，未来需多中心验证。

这项研究不仅为H7N9的精准诊疗提供代谢视角，其筛选的胆色素原等标志物对H5N1等高致死率禽流感亦具参考价值。代谢组学与人工智能的融合，正为应对新发突发传染病开启"代谢预警"新范式。