湿法与干法研磨工艺对药物表面特性的隐性影响机制研究

本研究针对药物粉体表面特性调控难题，通过逆气相色谱(IGC)技术系统比较湿法/干法研磨对萘普生(NPX)表面自由能、纳米粗糙度和内聚力的影响。发现湿法研磨可产生更细颗粒、更低表面能及更佳润湿性，为BCS II类药物的制剂工艺选择提供理论依据。

　　

在制药工业中，90%的新化学实体面临水溶性差的挑战，而研磨工艺作为调控药物颗粒特性的关键手段，其选择直接影响制剂性能。尽管研磨能有效减小粒径，但机械能同时会引发表面自由能变化、晶体缺陷甚至无定形化，这些隐性改变往往被常规检测忽略。萘普生作为典型的BCS II类药物，其表面特性对制剂开发至关重要。

为解决研磨工艺选择缺乏理论指导的问题，研究人员采用逆气相色谱(IGC)结合PXRD、SEM等技术，首次系统比较湿法/干法研磨对萘普生表面特性的影响。研究发现：干法研磨样品具有更高的表面自由能(42.1 mJ/m²
vs 38.5 mJ/m²
)和纳米粗糙度，但润湿性较差；而湿法研磨产生更细颗粒(D₅₀
3.2μm vs 5.7μm)，表面更平滑且内聚力降低，更利于后续加工。IGC检测揭示湿法研磨样品特异性相互作用参数(0.72 vs 0.89)显著降低，表明表面官能团重排程度较小。该研究发表于《International Journal of Pharmaceutics》，为药物粉体工艺选择提供了量化标准。

关键技术包括：1) 采用动态光散射和SEM表征粒径/形貌；2) 通过IGC测定表面自由能组分；3) 使用PXRD监测晶体形态转变；4) 接触角测量评估润湿性。

【材料与方法】
研究选用中国西安Accenture Biotech提供的萘普生，通过Retsch MM400振动球磨机分别进行干法/湿法(正庚烷介质)研磨。采用Malvern Mastersizer 2000测定粒径分布，FEI Quanta FEG 450 SEM观察形貌，Bruker D8 Advance PXRD分析晶体结构，Surface Measurement Systems IGC-SEA系统测定表面能。

【表征结果】
湿法研磨获得更窄的粒径分布(span值0.8 vs 1.2)，SEM显示其颗粒表面更光滑。PXRD证实两种方法均未引起多晶型转变，但IGC检测到表面能差异：干法研磨样品的分散组分(γ_S
^D
)增加23%，酸性参数(KA)升高37%，表明机械应力导致更多表面缺陷。

【表面特性】
接触角测量显示湿法研磨样品接触角降低15°，与IGC测定的更低表面能(38.5 mJ/m²
)一致。相对形貌指数(RMI)分析表明干法研磨样品纳米粗糙度增加40%，这解释了其更强的内聚倾向。

【结论与意义】
该研究首次量化了研磨方式对药物表面特性的隐性影响：1) 湿法研磨通过液体介质缓冲机械应力，产生更"温和"的表面改性；2) 表面能差异主要源于纳米级形貌变化而非晶体结构改变；3) IGC能灵敏检测传统方法难以捕捉的表面化学变化。这些发现为BCS II类药物的制剂工艺优化提供了新视角，特别是对吸入制剂开发中粉体行为的调控具有指导价值。研究强调在粒径控制之外，应同等重视表面特性评估以避免下游加工问题。