靶向生长抑素受体2的肽-药物偶联物优化及其在小细胞肺癌治疗中的应用

为解决小细胞肺癌(SCLC)靶向治疗难题，研究人员通过氨基酸替换和二硫键修饰优化了FDA已批准肽类药物兰瑞肽(Lanreotide)，开发出高稳定性靶向肽LanTC，并构建了基于细胞毒性药物emtansine(DM1)的肽-药物偶联物(PDC)。实验证实LanTC-DM1 PDC对过表达生长抑素受体2(SSTR2 )的SCLC具有显著抗肿瘤活性，为GPCRs靶向PDC开发提供了新范式。

　　

这项研究开创性地对FDA批准的肽类药物兰瑞肽(Lanreotide)进行结构优化，通过精妙的氨基酸替换和二硫键修饰，打造出具有超高稳定性的靶向肽分子LanTC，专门锁定肿瘤细胞膜上的生长抑素受体2(SSTR₂
)。研究团队巧妙地将细胞毒性"弹头"emtansine(DM1)与LanTC偶联，构建出智能型肽-药物偶联物(PDC)。

这种新型LanTC-DM1 PDC展现出双重优势：既保持对SSTR₂
的高亲和力，又能借助激动剂诱导的G蛋白偶联受体(GPCR)内化机制，将抗癌药物精准递送至肿瘤细胞内部。在SSTR₂
过表达的小细胞肺癌(SCLC)模型中，该PDC表现出令人振奋的抗肿瘤效果。

这项突破不仅为难治性SCLC提供了靶向治疗新选择，更重要的是开创了基于细胞膜GPCRs的PDC开发新思路。通过模拟天然肽激素的内化途径，该策略为各类膜受体靶向药物设计提供了可借鉴的"特洛伊木马"式递送方案，展现出广阔的转化医学前景。