氟尿嘧啶化疗对胃肠道癌症患者死亡和心血管事件风险的影响：一项全国性队列研究

为解决氟尿嘧啶化疗在胃肠道癌症治疗中的心血管安全性争议，研究人员通过全国性队列数据（VICORI）模拟目标试验，比较了103,110例患者接受氟尿嘧啶治疗与替代方案的1年结局。结果显示，氟尿嘧啶显著降低全因死亡率（风险差RD: -7.7%），仅轻微增加心血管事件风险（RD: 0.9%），且以心律失常（RD: 0.8%）和心脏骤停（RD: 0.3%）为主。该研究为临床决策提供了权衡生存获益与心血管风险的高质量证据。

　　

胃肠道癌症是全球高发恶性肿瘤，氟尿嘧啶（Fluoropyrimidine）类化疗药物（如5-FU和卡培他滨）是其一线治疗方案。然而，这类药物潜在的“心脏毒性”如同悬在临床医生头顶的达摩克利斯之剑——既往报道显示，其可能导致从无症状心电图改变到心肌梗死、甚至心源性猝死的广泛心血管并发症。更棘手的是，胃肠道癌症患者常合并心血管基础疾病（如冠心病CAD），使得医生在处方时如履薄冰，甚至可能因过度保守而放弃有效治疗。但矛盾的是，氟尿嘧啶的真实心血管风险长期缺乏高质量证据：随机对照试验（RCT）因伦理问题难以开展，而既往观察性研究或因对照组选择不当（如健康人群），或因样本量不足，结论莫衷一是。

针对这一临床困境，来自Virtual Cardio-Oncology Research Initiative（VICORI）的研究团队开展了一项突破性研究。他们创新性地采用“目标试验模拟（Target Trial Emulation）”框架，通过链接英格兰国家癌症登记数据集（NCRD）、心血管结局研究和住院数据，构建了103,110例符合氟尿嘧啶治疗指征的胃肠道癌症患者队列（2014-2018年），比较氟尿嘧啶治疗与非氟尿嘧啶方案的1年死亡和心血管事件风险。这项发表于《JACC: CardioOncology》的研究，首次以国家级数据揭示了氟尿嘧啶治疗的“风险-获益比”全景图。

关键技术方法
研究采用“克隆-删失-加权（Clone-Censor-Weight）”方法模拟目标试验：1）为每例患者创建接受/未接受氟尿嘧啶的虚拟克隆；2）通过8周宽限期（Grace Period）处理治疗延迟；3）应用逆概率删失权重（IPCW）校正选择偏倚。主要终点为1年全因死亡率和复合心血管事件（包括急性冠脉综合征ACS、心力衰竭HF、心律失常、心脏骤停等），通过加权泊松回归计算风险差（RD）和风险比（RR）。

研究结果

1. 患者特征与治疗差异
队列平均年龄69.7岁，59%为男性，其中食管癌（20.8%）、胃癌（12.9%）和结直肠癌（66.3%）患者占比显著。值得注意的是，实际接受氟尿嘧啶治疗的患者更年轻（63.5 vs 71.0岁）、合并症更少（Charlson指数0.3 vs 0.6），且晚期癌症比例更高（IV期50.5% vs 35.9%），凸显临床实践中对高风险患者的治疗选择偏倚。

2. 生存获益显著超越心血管风险
氟尿嘧啶组1年全因死亡率显著降低7.7%（41.9% vs 49.6%，RR 0.85），相当于每治疗13例患者就能避免1例死亡。而心血管事件风险仅轻微增加0.9%（15.8% vs 14.9%），且进一步分析显示：

• 心律失常：绝对风险增加0.82%（95%CI 0.11%-1.58%）
• 心脏骤停：绝对风险增加0.34%（95%CI 0.13%-0.47%）
• ACS与HF：风险无统计学差异（RD -0.07%和-0.03%）

3. 亚组分析验证稳健性
在预设的52项敏感性分析中，结果保持高度一致：

• 延长宽限期至16周：死亡率RD仍达-7.3%
• 合并心血管病史患者：心血管事件RD仅0.0%
• 阴性对照（白内障）：RR=0.97，提示残余混杂影响极小

结论与意义
这项研究以国家级数据证实，氟尿嘧啶治疗为胃肠道癌症患者带来的生存获益（降低7.7%绝对死亡风险）显著超越其潜在心血管风险（增加0.9%事件率），两者相差近8倍。尤其值得注意的是，即使对合并CAD等基础心脏病的患者，氟尿嘧啶也未增加ACS或HF风险，仅与轻微的心律失常/骤停风险相关。这一发现直接挑战了当前临床实践中“心血管病史=氟尿嘧啶禁忌证”的保守观念，为个体化治疗决策提供了关键证据。

研究的创新性体现在三方面：首先，目标试验模拟框架有效规避了观察性研究中的 immortal time bias（ immortal时间偏倚）和选择偏倚；其次，通过复合心血管终点和长期随访（延伸至5年），全面评估了氟尿嘧啶的远期安全性；最后，针对临床最关注的CAD人群开展专门分析，结论更具指导价值。未来研究可进一步探索氟尿嘧啶致心律失常的分子机制（如DPYD基因突变影响），以及预防性使用钙通道阻滞剂等干预措施的潜在价值。

这项研究犹如一盏明灯，照亮了胃肠道癌症治疗中“生存”与“心脏安全”的平衡之道——在严密监测心律失常的前提下，氟尿嘧啶不应因过度担忧心血管风险而被剥夺，尤其对那些可能因此失去生存机会的患者。