综述：原发性免疫调节障碍中的滤泡辅助性T细胞

这篇综述深入探讨了滤泡辅助性T细胞（Tfh）在自身免疫和原发性免疫调节障碍（PIRDs）中的双重作用：既驱动生发中心形成和高亲和力抗体产生，又通过自身反应性导致免疫耐受破坏。文章系统梳理了Tfh细胞发育机制、循环Tfh（cTfh）作为疾病活动度生物标志物的价值，以及靶向Tfh治疗自身免疫病的潜力。

　　

Abstract
CD4⁺
滤泡辅助性T细胞（Tfh）通过与B细胞相互作用，在淋巴组织中主导生发中心形成和高亲和力抗体的产生。尽管Tfh细胞对病原体血清免疫至关重要，但其自身反应性会促进自身抗体生成，破坏免疫耐受。

Tfh细胞的发育与功能
Tfh细胞的命运决定始于CD4⁺
初始T细胞，受Bcl-6转录因子调控。其典型特征包括CXCR5表面受体表达和IL-21分泌，这些特性使其能够迁移至B细胞滤泡。在生发中心微环境中，Tfh通过CD40L-CD40和ICOS-ICOSL共刺激信号促进B细胞分化为浆细胞或记忆B细胞。值得注意的是，Tfh细胞的功能具有双刃剑特性：在感染模型中可诱导保护性抗体，而在自身免疫背景下则驱动致病性自身抗体。

Tfh介导的自身免疫机制
在原发性免疫调节障碍（PIRDs）如APDS（活化PI3Kδ综合征）中，Tfh细胞的异常活化与多器官自身免疫表现相关。分子层面研究揭示，SAP-SLAM家族受体信号通路失调会导致Tfh过度增殖。此外，表观遗传学修饰如DNA去甲基化可增强IL-6/STAT3通路敏感性，进一步放大Tfh反应。特别值得关注的是，Tfh通过促进B细胞分泌类风湿因子和抗双链DNA抗体，直接参与系统性红斑狼疮（SLE）等疾病的发病。

循环Tfh（cTfh）的临床价值
外周血中检测到的cTfh细胞亚群（CXCR5⁺
PD-1⁺
ICOS⁺
）与疾病活动度显著相关。在常见自身免疫病如类风湿关节炎中，cTfh17细胞比例与ACPA抗体滴度呈正相关。新技术如质谱流式（CyTOF）实现了对cTfh异质性的单细胞水平解析，为精准免疫监测提供新工具。

靶向Tfh的治疗前景
现有策略包括：抗CD40L单抗阻断共刺激信号，JAK抑制剂调控IL-21通路，以及低剂量IL-2选择性抑制Tfh扩增。动物模型显示，Bcl-6小分子抑制剂可减少生发中心形成而不影响整体免疫。值得注意的是，在PIRDs患者中，PI3Kδ抑制剂如leniolisib显示出调节Tfh/B细胞互作的特殊优势。

未来研究需解决Tfh异质性量化标准、组织驻留Tfh检测技术等挑战。通过整合单细胞多组学和临床数据，有望开发出更精准的Tfh靶向治疗方案。