综述：通过3D体外模型探索骨与肿瘤的相互作用：对原发性和转移性癌症的影响

这篇综述系统探讨了3D体外模型在模拟骨肿瘤微环境（TME）中的最新进展，重点分析了骨转移癌（如前列腺癌和乳腺癌）及原发性骨肉瘤的病理机制。文章详细评述了生物材料（如胶原、PEGDA、PCL支架）和微流控技术的应用，强调了3D模型在重现肿瘤-基质相互作用、药物筛选及个性化医疗中的潜力，为克服传统2D模型和动物实验的局限性提供了新思路。

　　

引言

骨组织是前列腺癌、乳腺癌等转移性肿瘤及原发性骨肉瘤的常见转移靶点。传统2D培养和动物模型难以模拟人类骨癌微环境的复杂性，而3D体外模型通过组织工程骨构建体和微流控等技术，显著提升了生理相关性。尽管完全复制包含所有细胞类型、基质元素和生物物理线索的骨TME仍具挑战性，但针对性整合关键组分已推动模型优化。

骨稳态与肿瘤互作

骨稳态由破骨细胞和成骨细胞的动态平衡维持。破骨细胞通过RANK/RANKL/OPG通路介导骨吸收，而成骨细胞分泌胶原和基质蛋白促进骨形成。肿瘤细胞破坏这一平衡：乳腺癌多引发溶骨性病变（分泌PTHrP、IL-8等激活破骨细胞），前列腺癌则倾向成骨性转移（通过BMPs、IGF-1刺激异常骨沉积）。骨细胞作为机械传感器，通过分泌CCL-5和MMPs响应肿瘤压力，加剧微环境恶化。

3D模型的关键设计要素

机械力与流体剪切应力：骨的高刚性要求生物材料具备优异力学性能。研究发现，乳腺癌转移灶的弹性模量低于原位瘤，提示其适应性变形能力。微流控装置模拟间质流可抑制肿瘤增殖，如前列腺癌细胞PC-3在流体剪切下迁移减少。
微架构与刚度：3D打印技术精准控制支架孔隙率和几何形状。例如，PEGDA水凝胶中50 μm的微图案可增强癌症干细胞（CSC）标志物表达；而骨肉瘤细胞在50 kPa高刚度基质中增殖最佳。
矿化与生物活性：羟基磷灰石（HA）的结晶度和尺寸影响肿瘤行为。纳米HA增强乳腺癌细胞粘附，而结晶HA上调IL-8促溶骨。

前沿模型与应用

多细胞肿瘤球体（MCTS）：U2OS骨肉瘤细胞在4 mg/mL胶原中形成致密球体，核心坏死区模拟体内缺氧状态。
细胞衍生基质：人原代成骨细胞基质（hOBM）保留骨ECM蛋白，促进转移性乳腺癌定向迁移。
患者来源类器官（PDTO）：2024年一项研究利用194例肉瘤PDTO筛选药物，59%与患者疗效一致，凸显个性化潜力。

肿瘤-基质的复杂对话

免疫与代谢调控：巨噬细胞在骨TME中极化为M2型，分泌IL-10促转移；脂肪细胞通过脂肪酸转移支持肿瘤耐药。
休眠与激活：微流控“骨芯片”中，BRMS1基因抑制的乳腺癌细胞保持休眠，而p38 MAPK通路激活可重启增殖。

挑战与展望

当前模型仍受限于细胞系偏差、基质标准化不足及血管化缺失。未来需整合多组学分析和机器学习，如梁晓龙团队通过时序VAE预测骨转移灶进展。临床转化依赖PDX与3D模型的协同验证，如NCT06064682试验探索骨肉瘤类器官指导精准治疗。

结语

3D骨肿瘤模型正从基础研究迈向临床决策支持，其仿生设计和功能整合为突破药物开发瓶颈提供了不可替代的平台。