靶向线粒体的病毒模拟聚合物纳米系统负载紫杉醇治疗三阴性乳腺癌的研究

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏特异性受体导致的化疗难题，开发了半乳糖表面修饰的PEI-PLA核壳纳米粒(PTX-TPP/PEI-PLA@GAL)。该系统通过Warburg效应靶向肿瘤细胞，利用PEI的质子海绵效应实现内体逃逸，PLA降解释放PTX-TPP复合物，TPP介导线粒体靶向，最终通过紫杉醇(PTX)破坏线粒体功能诱导凋亡。纳米粒粒径147.7±3.6 nm，电位-27.25±2.5 mV，体内实验显示显著抑制肿瘤生长，为TNBC治疗提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的缺失，成为乳腺癌治疗中的"顽固堡垒"。这类占乳腺癌15%-20%的亚型，具有高复发率、低生存期(中位生存仅10.2个月)和缺乏靶向治疗手段三大临床痛点。尽管紫杉醇(PTX)等化疗药物能通过阻滞G₂
-M期和线粒体凋亡通路发挥作用，但疏水性(溶解度仅0.3-0.5 μg/mL)、全身毒性和肿瘤耐药性严重限制其疗效。更棘手的是，传统纳米递送系统面临肿瘤蓄积不足、内体逃逸效率低、亚细胞器靶向性差三重屏障。

为突破这些瓶颈，研究人员设计了一种仿生纳米武器——半乳糖修饰的PEI-PLA核壳纳米粒(PTX-TPP/PEI-PLA@GAL)。该系统巧妙整合了四大创新机制：利用肿瘤细胞特有的Warburg效应（即使氧气充足也优先糖酵解供能），通过表面半乳糖(GAL)伪装成"糖饵"诱骗肿瘤细胞吞噬；借助聚乙烯亚胺(PEI)的质子海绵效应（吸收质子引发内体溶胀破裂）实现"越狱式"内体逃逸；聚乳酸(PLA)基质降解控制紫杉醇-三苯基膦(PTX-TPP)复合物的时空释放；最后TPP凭借线粒体膜电位(ΔΨ_m
)驱动（每60 mV膜电位蓄积量提升10倍），将PTX精准递送至肿瘤细胞的"能量工厂"线粒体，通过打开线粒体通透性转换孔(mPTP)、释放细胞色素C(Cytochrome c)等机制激活凋亡。

研究采用中央复合设计(CCD)优化纳米粒配方，通过动态光散射(DLS)证实其粒径147.7±3.6 nm、电位-27.25±2.5 mV，透射电镜(TEM)显示典型核壳结构。药物释放实验揭示pH响应特性——在肿瘤微环境pH 5.5下释放率是生理pH 7.4的2.3倍。溶血实验证实血液相容性(<5%溶血率)。动物实验显示，靶向纳米粒治疗组肿瘤体积较普通PTX悬浮液组减少68.7%，且无明显系统毒性。

材料与方法
研究采用CCD设计优化PEI-PLA纳米粒配方，通过NHS/EDC活化法合成PTX-TPP酯键复合物。纳米粒通过乳化-溶剂挥发法制备，半乳糖通过PEI氨基共价偶联。采用DLS、TEM表征理化性质，差示扫描量热法(DSC)验证药物结晶状态，傅里叶变换红外光谱(FT-IR)分析化学结构。体外释放采用透析法，细胞实验选用MDA-MB-231细胞系，通过流式细胞术和共聚焦显微镜评估靶向性和亚细胞定位。体内抗肿瘤实验使用雌性Wistar大鼠TNBC模型。

结果
Formulation optimization by Central-composite design
CCD分析确定PEI浓度和油水相比为关键参数，优化后包封率达82.3±1.2%，载药量9.7±0.8%。

Conclusion
该研究成功构建了具有四重靶向能力（组织-细胞-内体-细胞器）的纳米递送系统，通过仿生设计突破多重生物屏障，实现PTX在线粒体的精准蓄积（较游离药物提升157倍），为克服TNBC治疗困境提供新范式。

这项发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》的研究，首次将病毒模拟(PEI)、代谢劫持(半乳糖)和细胞器靶向(TPP)策略整合于单一纳米平台，不仅显著提升PTX治疗指数，更为其他难治性肿瘤的亚细胞器靶向治疗开辟新路径。其临床转化潜力在于：① 使用FDA已批准的PLA/PEI材料；② 避免基因改造的伦理风险；③ 可扩展至其他线粒体靶向药物的递送。