综述：外泌体作为脑靶向治疗性核酸递送的纳米载体：进展与挑战

这篇综述系统阐述了外泌体（exosomes）作为突破血脑屏障（BBB）的核酸递送载体（NA-BTs）在神经退行性疾病治疗中的潜力，重点探讨了其生物相容性优势、工程化改造策略（如RVG/T7肽修饰）及在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病中的应用，同时指出标准化生产和临床转化挑战。

　　

开放获取

外泌体凭借其天然穿越血脑屏障（BBB）的能力，正成为治疗性核酸（如siRNA、miRNA、CRISPR组件）递送的新星。这些30-150 nm的纳米囊泡由多泡体（MVBs）分泌，携带蛋白质、RNA等生物活性分子，通过内吞或膜融合机制进入靶细胞。相比合成载体，外泌体的低免疫原性和高生物相容性使其在神经疾病治疗中独具优势。

血脑屏障结构与递送挑战

BBB由紧密连接的内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足构成，严格调控物质进出脑部。传统药物递送面临两大障碍：小分子被动扩散效率低（仅2%），而大分子（如核酸药物）需依赖主动转运。转运蛋白（如LAT1、TfR）和吸附介导的转胞吞作用（AMT）成为突破屏障的关键靶点。

外泌体工程化策略

通过表面修饰靶向肽可显著提升脑部富集：

• RVG-exosomes：狂犬病毒糖蛋白肽靶向神经元乙酰胆碱受体，递送BACE1 siRNA使AD模型β-淀粉样蛋白降低60%
• T7-exosomes：转铁蛋白受体（TfR）配体修饰，在胶质瘤中实现miR-21反义寡核苷酸的特异性递送
• AN2-exosomes：靶向LRP-1受体，促进STAT3 siRNA穿过BBB

疾病应用突破

• 阿尔茨海默病：间充质干细胞（MSC）外泌体装载miR-124，显著改善小鼠记忆缺陷
• 帕金森病：血清外泌体递送miR-137，通过抑制氧化应激保护多巴胺神经元
• 脑卒中：过表达miR-133b的外泌体促进神经血管重塑，梗死体积缩小40%

临床转化瓶颈

当前外泌体治疗面临三大挑战：

1. 生产标准化（产量差异达10倍）
2. 载药效率低（电穿孔法仅15-20%包封率）
3. 免疫清除（肝脾截留>90%）

最新临床试验（如NCT03384433）显示，静脉注射BMSC外泌体可安全改善卒中患者神经功能，但长期疗效仍需验证。未来发展方向包括高通量组学指导的"空载"外泌体构建和聚焦超声辅助递送等创新技术。