Wnt3a/β-catenin/c-Myc轴调控线粒体稳态缓解镉诱导海马神经干细胞衰老及认知障碍的机制研究

本研究针对环境重金属镉(Cd)暴露导致认知障碍的机制不明问题，通过动物和细胞模型揭示Cd通过抑制Wnt3a/β-catenin/c-Myc信号通路诱发神经干细胞(NSCs)衰老及线粒体功能障碍，进而损害海马神经发生的新机制。研究发现Wnt3a过表达可逆转Cd毒性，为环境神经毒物致认知障碍提供了潜在治疗靶点。

　　

镉作为环境中广泛存在的重金属污染物，通过食物链在人体内长期蓄积，与神经退行性疾病风险增加密切相关。尽管流行病学已证实镉暴露与认知功能下降存在关联，但其损伤海马区神经干细胞(NSCs)的具体分子机制仍是未解之谜。更关键的是，环境相关低剂量镉的慢性神经毒性效应缺乏系统研究，这极大限制了针对性防护策略的开发。

针对这一科学难题，复旦大学的研究团队在《Journal of Hazardous Materials》发表的研究，创新性地将神经干细胞衰老作为突破口。通过建立模拟人类环境暴露水平的慢性镉暴露小鼠模型（10 ppm CdCl₂
饮水暴露18周），结合体外NSCs培养体系，首次阐明镉通过破坏Wnt3a/β-catenin/c-Myc信号轴导致线粒体稳态失衡，进而诱发NSCs衰老并最终损害海马认知功能的级联机制。

研究主要采用行为学测试（Morris水迷宫）、免疫荧光染色、透射电镜观察线粒体超微结构、Seahorse线粒体功能分析、SA-β-gal衰老标志物检测等技术手段。特别值得注意的是，研究团队通过构建Wnt3a过表达慢病毒载体，在体内外水平验证了该通路的关键保护作用。

慢性低剂量镉暴露损害海马认知功能并诱导NSCs衰老
通过饮水暴露建立的小鼠模型显示，镉组血液镉浓度达3.317±0.403 μg/L，与人类环境暴露水平相当。行为学测试证实镉暴露组出现显著的空间学习记忆障碍，同时海马齿状回颗粒细胞下层(SGZ)的NSCs呈现典型衰老特征：增殖能力下降、溶酶体过度活化、核形态异常。透射电镜观察到线粒体明显碎片化，伴随ATP产量减少和ROS累积。

Wnt3a/β-catenin/c-Myc信号轴失调是核心机制
分子机制研究发现，镉暴露导致Wnt3a表达降低，β-catenin核转位受阻，进而抑制下游c-Myc转录活性。特别重要的是，通过慢病毒介导的Wnt3a过表达可显著恢复β-catenin/c-Myc信号传导，改善线粒体形态和功能，逆转NSCs衰老表型。进一步通过染色质免疫共沉淀(ChIP)证实c-Myc直接调控线粒体生物发生相关基因表达。

c-Myc是线粒体保护的关键效应分子
研究通过siRNA敲低实验证明，c-Myc缺失会取消Wnt3a的保护作用，导致线粒体膜电位崩溃和衰老标志物p16^INK4a
表达升高。相反，c-Myc过表达可独立于Wnt3a改善镉诱导的线粒体损伤，证实其作为通路下游核心效应分子的地位。

这项研究首次建立"环境镉暴露-Wnt3a/β-catenin/c-Myc信号抑制-线粒体功能障碍-NSCs衰老-认知损伤"的完整病理链条，为理解重金属神经毒性提供了新视角。更重要的临床意义在于，研究发现即使长期低剂量镉暴露仍可造成不可逆的神经干细胞池耗竭，这解释了为何环境镉污染与神经退行性疾病存在滞后关联。

从转化医学角度看，靶向Wnt3a/c-Myc轴的治疗策略可能成为防治镉相关认知障碍的新途径。特别是c-Myc作为可药物化靶点，其小分子激动剂的开发具有重要价值。研究还提示监测海马NSCs衰老标志物可能作为早期预警生物标志物，为高风险人群筛查提供新思路。

该研究的创新性在于将传统毒理学与干细胞生物学相结合，突破性地揭示了环境毒物通过干扰干细胞稳态导致器官功能退行的普适性机制。这不仅对重金属污染防治具有指导意义，也为理解其他环境因素导致的神经退行性病变提供了范式参考。