肉桂酰基修饰桦木酸衍生物的理性设计与α-葡萄糖苷酶抑制活性研究

本研究针对2型糖尿病治疗中现有α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGIs)的胃肠道副作用问题，通过结构修饰策略设计合成39个肉桂酰基修饰的桦木酸(BA)衍生物。其中化合物g26展现卓越抑制活性(IC50 =1.18±0.12μM)，通过非竞争性抑制机制诱导酶构象变化，分子对接证实其与活性位点附近氨基酸形成氢键/疏水相互作用，动物实验证实其改善糖耐量能力，为开发新型AGIs提供先导化合物。

　　

糖尿病已成为威胁全球健康的重大代谢性疾病，其中2型糖尿病占比高达90%。这种以高血糖为特征的疾病会引发神经病变、肾功能衰竭等一系列并发症，严重影响患者生活质量。控制餐后血糖的关键靶点——α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）成为药物研发的重要方向。虽然阿卡波糖等现有抑制剂已用于临床，但腹胀、腹泻等副作用限制了其长期使用。面对这一困境，五邑大学联合香港城市大学的研究团队将目光投向天然产物桦木酸（betulinic acid, BA），这个具有五环三萜结构的化合物虽显示出α-葡萄糖苷酶抑制潜力，但活性仍需提升。

研究人员创新性地将具有迈克尔加成活性的肉桂酰基引入BA的C3位羟基，设计合成g1-g39系列衍生物。通过系统的构效关系研究，发现化合物g26表现出最强的抑制活性，其IC₅₀
值达到1.18±0.12μM，远优于阳性对照阿卡波糖。这项突破性成果发表在《Journal of Molecular Structure》上，为开发新型抗糖尿病药物提供了重要线索。

研究采用多学科技术手段：酶抑制动力学分析确定抑制类型；荧光猝灭和圆二色谱检测蛋白质构象变化；分子对接和动力学模拟解析相互作用机制；口服糖耐量试验（OGTT）验证体内效果。

【化学合成】
通过三步反应成功构建目标分子：首先将取代羧酸与胱胺二盐酸盐缩合，经TCEP还原获得关键中间体d；随后BA与氯乙酰氯发生酰化反应得到中间体f；最后通过亲核取代反应完成肉桂酰基的引入。

【生物活性】
所有衍生物均表现出显著抑制活性，其中g26活性最为突出。动力学分析揭示其通过非竞争性抑制机制与酶结合，这意味着g26可能结合在活性位点以外的别构位点。

【作用机制】
荧光实验证实g26引起α-葡萄糖苷酶的静态猝灭，3D荧光和圆二色谱显示酶二级结构发生明显改变。分子模拟显示g26通过氢键与Tyr158、Asp352等关键残基相互作用，疏水作用则主要涉及Phe159和Phe178等芳香族氨基酸。

【体内效果】
OGTT实验证明g26能显著改善模型动物的葡萄糖耐量，表明其具有实际治疗潜力。

这项研究不仅发现了一个高效α-葡萄糖苷酶抑制剂先导化合物g26，更通过多维度机制研究阐明了其作用模式。非竞争性抑制特性可能带来更温和的副作用谱，而肉桂酰基的引入策略为后续结构优化提供了新思路。该成果为开发具有自主知识产权的新型抗糖尿病药物奠定了坚实基础，对推动天然产物结构改造具有示范意义。