综述：前列腺癌进展和治疗抵抗中AR-FOXA1信号通路的改变

这篇综述系统阐述了雄激素受体（AR）与先驱转录因子FOXA1在前列腺癌（PCa）进展和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗抵抗中的核心作用，重点解析了AR基因突变（如L702H、T878A）、剪接变异体（如AR-V7）、表观遗传调控及FOXA1突变（如Wing2区突变）如何重塑AR信号通路，并探讨了靶向AR-FOXA1轴的治疗策略。

　　

引言

雄激素受体（AR）是前列腺癌（PCa）发生和发展的核心驱动因子，其信号通路通过先驱转录因子FOXA1的调控实现染色质重塑和靶基因激活。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）和AR信号抑制剂（ARSi）如恩杂鲁胺（enzalutamide）可暂时控制疾病，但多数患者最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。这一过程中，AR-FOXA1轴的遗传、表观遗传和转录后修饰改变成为关键机制。

AR的遗传学改变

AR突变：CRPC中AR配体结合域（LBD）突变（如L702H、T878A）通过改变配体特异性或拮抗剂-激动剂转换（如F877L使恩杂鲁胺转为激动剂）驱动耐药。AR基因扩增：约60% CRPC病例存在AR基因拷贝数增加，其上游增强子串联重复（如C4增强子）进一步促进AR过表达。AR剪接变异体：AR-V7等LBD缺失变异体通过独立转录程序（如激活SOX9）促进转移，其S81磷酸化由CDK9介导，增强促侵袭功能。

AR的表观调控与翻译后修饰

磷酸化：S81磷酸化（CDK1/9依赖）增强AR染色质结合，而Y534（Src介导）促进非经典激活。甲基化与乙酰化：SETD7介导的K630/632甲基化增强AR核转位，而p300乙酰化抑制FOXA1-DNA结合。泛素化：MDM2和RNF6分别通过K48/K6连接调控AR降解或活性。

FOXA1的分子机制

突变与功能：Wing2区突变（如M253K）重编程AR结合位点至EMT基因增强子，而C端截短突变激活WNT通路。表观调控：LSD1去甲基化FOXA1-K270增强BRD4招募，驱动超级增强子活化；EZH2介导的K295甲基化通过BUB3-USP7轴稳定FOXA1。免疫调节：FOXA1通过抑制STAT2削弱干扰素应答，其缺失则通过HIF1α-CCL2轴招募肿瘤相关巨噬细胞。

靶向治疗策略

针对AR-V7的CDK9抑制剂（如dinaciclib）和针对FOXA1突变下游通路（如MET抑制剂克唑替尼）展现潜力。此外，LSD1抑制剂在FOXA1高表达模型中可逆转增强子异常激活。

结论

AR-FOXA1轴通过多维度重构维持CRPC进展，未来需结合AI结构预测和单细胞多组学开发突变特异性疗法，以克服耐药和 lineage plasticity（如NEPC转化）的挑战。