碘催化合成新型席夫碱的双重酶抑制活性及晶体结构研究

本研究针对当前尿素酶(urease)和碳酸酐酶(CA)抑制剂存在的毒性大、稳定性差等问题，通过分子碘催化合成了5种新型席夫碱(SB-1至SB-5)，并采用SC-XRD解析了SB-3/SB-5的晶体结构。研究发现SB-2对urease(IC50 =2.7±0.24μM)和CA(IC50 =1.28±0.46μM)具有双重抑制活性，通过Hirshfeld表面分析揭示了分子间C-H?O/π相互作用对超分子组装的稳定作用，为开发新型双靶点抑制剂提供了结构基础。

　　

在药物研发领域，尿素酶(urease)和碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)作为关键代谢酶，其异常活性与多种疾病密切相关。胃部感染幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)时，urease分解尿素产生氨导致胃酸中和，形成细菌生存的碱性环境；而CA过度表达则与心脏病、癫痫甚至癌症相关。尽管已有磷酰胺类、羟肟酸类等抑制剂，但普遍存在毒性大、生物利用度低等问题。席夫碱(Schiff base)因其独特的C=N双键结构，既能螯合金属离子又易形成π-π堆积，成为理想的酶抑制剂设计骨架。

巴基斯坦科学技术部工业研究委员会的研究团队基于4-苯氧基苯胺和4-氯苯胺设计合成了5种新型席夫碱(SB-1至SB-5)。通过分子碘催化策略，实现了温和条件下的高效合成。单晶X射线衍射(SC-XRD)显示SB-3中-OCH₃
苯环与中心环形成5.24°二面角，而SB-5因氯取代导致环间扭曲达61.5°。Hirshfeld分析证实SB-3中C-H?O相互作用和两者共有的C-H?π作用共同维持了晶体堆积稳定性。酶活测试发现SB-2对urease和CA的IC₅₀
分别达2.7±0.24μM和1.28±0.46μM，表现出显著的双重抑制能力。分子动力学模拟揭示SB-3通过疏水核心与酶活性口袋结合，其苯醚骨架与靶标蛋白形成稳定疏水相互作用。

研究采用FT-IR和核磁共振(¹
H/¹³
C-NMR)表征化合物结构，SC-XRD解析晶体构型，Hirshfeld表面分析量化分子间作用力，并通过酶标法测定IC₅₀
值。

【单晶XRD分析】
SB-3晶体中-OCH₃
基团与苯环B共平面偏差仅0.0399?，而SB-5因空间位阻导致更大扭曲。C-H?O作用仅存在于SB-3，两者均通过C-H?π作用形成三维网络。

【结论】
该工作开发出具有双重抑制活性的席夫碱SB-2，其苯醚骨架通过疏水作用增强与酶结合能力。晶体学研究表明取代基类型显著影响分子构象和堆积模式，为基于结构的多靶点药物设计提供了新思路。

【意义】
首次报道碘催化合成席夫碱的双重酶抑制效应，通过原子级结构解析阐明了构效关系。SB-2的低微摩尔级IC₅₀
值优于多数单靶点抑制剂，对开发抗幽门螺杆菌和抗肿瘤药物具有重要价值。