基于全身生理药动学模型的大鼠泼尼松龙与泼尼松非线性药代动力学及相互转化研究

本研究针对糖皮质激素泼尼松龙(PNL)与其前药泼尼松(PN)在体内复杂的非线性药代动力学(PK)特征及组织分布差异，通过构建双生理药动学(PBPK)模型，系统评估了大鼠静脉给药后11种组织中PNL与PN的浓度动态。研究发现PNL存在剂量依赖性的血浆清除率(CL)和表观分布容积(V)降低，其非线性组织结合呈现5类最大结合容量(Bmax )和差异化的解离常数(Kd )，而PN则表现为线性分布。模型成功量化了肝脏和肾脏中11β-HSD酶介导的双向转化机制，为理解糖皮质激素靶向组织分布及其药效差异提供了重要工具。

　　

糖皮质激素作为临床最常用的抗炎免疫抑制剂，泼尼松龙(PNL)与其前药泼尼松(PN)的疗效差异一直困扰着医学界。尽管两者可通过11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)相互转化，但不同组织中活性药物浓度的动态变化与药效关系仍不明确。更复杂的是，PNL在人和兔中表现为剂量依赖性清除率(CL)增加，而在大鼠和狗中却反常地降低，传统血浆蛋白结合理论无法解释这种物种差异。这些谜团使得准确预测组织局部药物浓度成为优化糖皮质激素治疗的重大挑战。

美国纽约州立大学布法罗分校的研究团队通过创新性地构建双生理药动学(PBPK)模型，系统研究了大鼠静脉注射和稳态输注后PNL与PN在11种组织中的分布规律。研究采用LC-MS/MS检测技术定量全血和组织药物浓度，结合超滤法测定游离药物分数。通过ADAPT软件整合分析单剂量和稳态输注数据，建立了包含非线性血浆/组织结合、器官特异性双向转化和差异消除的完整PBPK模型。

模型结构与生理参数
研究构建的双PBPK模型包含静脉/动脉血液室和12个组织室，创新性地将PNL的非线性组织结合描述为五类B_max
群组，其中肺组织结合力最强而K_d
值最高。PN的组织分配系数(K_p
)则呈现从肾脏最低到肺最高的线性特征。

血液分配与血浆蛋白结合
数据显示PNL的血浆蛋白结合呈典型的非线性特征，而PN保持线性结合。血液-血浆浓度比(R_b
)恒定在0.71(PNL)和0.8(PN)，证实红细胞结合不受浓度影响。

讨论
该模型首次揭示肝脏是PN转化为PNL的主要场所，而反向转化仅发生在肾脏。值得注意的是，PNL的不可逆消除呈现非线性而PN为线性，这与临床观察到的剂量效应关系高度吻合。研究还发现肺组织对PNL的强结合特性可能解释其在该靶点的持久药效。

这项发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》的研究，通过创新的PBPK建模方法破解了糖皮质激素物种差异的机制谜题。模型不仅准确预测了PNL/PN在靶组织的浓度动态，更为优化给药方案提供了量化工具。特别是对11β-HSD酶组织特异性转化通路的阐明，为开发靶向性糖皮质激素制剂奠定了理论基础。该成果对类风湿关节炎、器官移植等需长期使用糖皮质激素的疾病治疗具有重要指导价值。