MET抑制剂savolitinib在非人灵长类动物中的脑暴露研究：PET显像揭示其血脑屏障穿透潜力

为解决非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移治疗难题，研究人员通过PET显像技术开展MET抑制剂savolitinib的血脑屏障(BBB)穿透特性研究。在非人灵长类动物模型中证实其脑部暴露能力，测得总脑-血浆放射性比(Kp )0.35，未结合脑-血浆比(Kp,uu )达0.65，为联合奥希替尼治疗中枢转移提供重要依据。

　　

在肿瘤治疗领域，血脑屏障(BBB)就像一道严密的安检门，将98%的小分子药物拒之门外。这对于高达60%存在脑转移的EGFR/ALK突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者尤为致命。虽然第三代EGFR抑制剂奥希替尼(osimertinib)已被证实能穿透BBB，但单药治疗效果有限。当MET通路异常激活时，肿瘤会产生耐药性——这正是MET抑制剂savolitinib大显身手的舞台。然而，这个潜在"破壁者"能否穿越BBB直达战场？这个问题的答案，直接关系到数百万患者的生存希望。

来自阿斯利康和卡罗林斯卡医学院的研究团队创新性地采用正电子发射断层扫描(PET)技术，在非人灵长类动物(NHP)模型中首次绘制了[¹¹
C]savolitinib的脑部渗透路线图。研究通过静脉推注和推注-持续输注两种给药方案，结合动态PET扫描和动脉血采样分析，定量评估了该药物的BBB穿透能力。相关成果发表在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》上，为联合靶向治疗中枢转移提供了关键药代动力学证据。

关键技术方法包括：1)碳-11标记的[¹¹
C]savolitinib自动化合成；2)非人灵长类动物PET动态显像；3)动脉自采样系统(ABSS)结合手动采血的药代动力学分析；4)基于体外测定值的未结合分数校正模型；5)推注-持续输注稳态验证实验。实验使用4只食蟹猴，通过123分钟动态PET扫描获取全脑时间-放射性曲线。

【Radiochemistry】
研究人员通过nor-methyl savolitinib前体的N-[¹¹
C]甲基化反应，35-45分钟内高效制备出放射化学纯度>98%的[¹¹
C]savolitinib，比活度达172-355 GBq/μmol。这种短半衰期(20.4分钟)同位素标记完美契合PET显窗要求。

【PET measurements】
推注给药后，放射性迅速分布至脑组织，峰值达注射剂量的0.33%。引人注目的是，虽然总脑摄取量(K_p
=0.35)中等，但经脑组织高游离分数(72%)校正后，未结合脑-血浆比(K_p,uu
)高达0.65，提示药物在脑实质具有优异分布特性。

【Blood and plasma time-activity curves】
动脉血采样显示[¹¹
C]savolitinib血浆清除呈双相特征，前15分钟快速下降后趋于稳定。代谢分析证实脑部放射性主要来自原形药物，为后续定量分析提供可靠性保障。

【Unchanged [¹¹
C]savolitinib in venous plasma】
持续输注实验验证了推注结果的可靠性——稳态下测得K_p
=0.32与K_p,uu
=0.60，与推注数据高度一致。这种双重验证策略显著提升了结论的可信度。

【Discussion】
该研究突破性地证实savolitinib具备BBB穿透能力，其K_p,uu
值0.65远超多数抗癌药(<0.1)。这种特性可能源于其独特的理化性质：分子量349.4，logP=2.9，极性表面积82?²
，恰好平衡了被动扩散与外排转运的竞争。特别值得注意的是，脑组织高游离分数(72% vs 血浆39%)形成"分子陷阱"效应，促使药物在脑实质富集。

从转化医学角度看，这项研究为savolitinib联合奥希替尼治疗NSCLC脑转移提供了关键药代动力学依据。鉴于NHP与人类BBB的高度保守性，研究数据强烈提示该方案在人体可能产生类似的中枢暴露。这为正在进行的临床试验(NCT03591442等)提供了乐观预期——当两种药物形成"BBB穿透双雄"，有望将脑转移患者的无进展生存期提高至少3倍。

这项研究也开创了MET抑制剂中枢药效评估的新范式。传统药代动力学研究往往低估脑部实际药物浓度，而PET显像结合游离分数校正的定量分析，能更真实反映靶组织药物暴露。该方法学突破对未来CNS靶向药物开发具有重要指导价值，特别是对MET/EGFR双重抑制策略的优化具有里程碑意义。