基于(-)-鸭嘴花碱衍生的喹唑啉类支气管扩张剂的药代动力学、药效学及毒性评价研究

本研究针对哮喘和COPD治疗需求，对两种源自(-)-vasicinone的喹唑啉类化合物进行系统评价。通过大鼠模型揭示二者口服生物利用度(0.66% vs 0.36%)、分布容积等药代参数差异(P<0.05)，证实其通过变构结合毒蕈碱乙酰胆碱受体(尤其M3 亚型)发挥功能拮抗作用(pKB pKI )，为开发新型高选择性M3 拮抗剂奠定基础。

　　

哮喘作为一种全球高发的呼吸系统疾病，影响着超过3亿患者，其中10%属于难治性病例。尽管现有治疗手段如抗胆碱能支气管扩张剂能缓解症状，但仍存在患者个体差异大、给药方式受限等问题。慢性阻塞性肺病(COPD)的发病率也呈现持续上升趋势，两者共同构成了重大的公共卫生负担。传统小分子药物相比生物制剂具有给药便利、成本较低等优势，但开发新型高效且选择性强的支气管扩张剂仍是当前研究热点。

捷克科学院与布拉格查理大学的研究团队聚焦天然生物碱(-)-vasicinone的衍生物，该物质经结构修饰后显示出显著的支气管扩张活性。研究人员选取两种具有前期药效验证的喹唑啉类化合物，系统评估其药代动力学特征、受体作用机制及毒性风险，以筛选适合不同给药途径(吸入或全身给药)的候选药物。相关成果发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》。

研究采用四大关键技术：1) 大鼠模型药代动力学分析(静脉/口服给药)；2) 标准肝细胞体外毒性实验；3) 离体器官功能实验检测对卡巴胆碱诱导收缩的拮抗作用；4) 放射性配体结合实验测定对毒蕈碱受体(M₁
/M₃
)的亲和力(pK_B
与pK_I
值比较)。实验动物为300-350g雄性Wistar大鼠，所有操作均通过伦理审查。

【3.1. 药代动力学】数据显示两种化合物存在显著差异：化合物1口服生物利用度达0.66±0.11%，显著高于化合物2(0.36±0.18%)；分布容积与消除速率也存在统计学差异(P<0.05)，提示二者适用于不同给药途径开发。

【受体作用机制】离体实验证实，两种喹唑啉通过变构(allosteric)方式结合毒蕈碱受体，对M₃
亚型(pK_B

pK_I
)表现出功能选择性，能有效拮抗卡巴胆碱诱导的支气管收缩，且不伴随抗生素效应。这种作用模式与临床常用抗胆碱能支气管扩张剂相似，但通过独特的变构结合位点可能实现更高亚型选择性。

【毒性评估】标准肝细胞模型显示两种化合物体外毒性较低，支持其进一步开发潜力。

该研究首次系统阐明(-)-vasicinone衍生喹唑啉的药代/药效特性，其创新性体现在：1) 发现变构调节M₃
受体新机制，为设计高选择性支气管扩张剂提供新思路；2) 明确药代参数差异指导临床给药方案设计；3) 低毒性特征降低开发风险。相比生物制剂，这类小分子药物具有给药便利、生产成本低等优势，对改善全球哮喘/COPD治疗可及性具有重要意义。作者建议基于变构结合特性进一步优化结构，开发靶向性更强的M₃
拮抗剂。