蛋白结合型顺铂的抗肿瘤效应与肾毒性降低机制研究

本研究针对顺铂(Cisplatin)临床应用中严重的肾毒性问题，创新性探索了蛋白结合型顺铂的药代动力学特征。研究人员通过小鼠模型证实，静脉注射(i.v.)后蛋白结合型顺铂在血液循环中滞留时间显著延长，对B16F10黑色素瘤和A2780卵巢癌的抑瘤效果与游离型顺铂相当，且避免了肾损伤和肝毒性。该发现为开发高效低毒的新型铂类制剂提供了理论依据。

　　

在肿瘤治疗领域，顺铂(Cisplatin)作为经典的铂类化疗药物，自1978年获批以来一直是治疗卵巢癌、睾丸癌等多种恶性肿瘤的主力军。然而这个"抗癌功臣"却背负着沉重的原罪——高达80%的患者会出现剂量限制性肾毒性，20%-60%遭遇不可逆的听力损伤，这些严重副作用常常迫使医生在疗效与安全性之间艰难权衡。更令人困扰的是，临床发现静脉注射后约90%的顺铂会与血清蛋白(主要是60-150 kDa的白蛋白)不可逆结合，但这些"戴着镣铐跳舞"的蛋白结合型分子究竟在抗癌战役中扮演什么角色，长期以来都是未解之谜。

来自德岛大学的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表的研究给出了突破性答案。他们采用小鼠血浆孵育法制备蛋白结合型顺铂，通过LC-MS/MS分析药代动力学特征，并建立B16F10黑色素瘤和A2780卵巢癌小鼠模型评估疗效。关键技术包括：血浆蛋白结合率(PBR)测定、原子吸收光谱法检测铂分布、血清肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN)评估肾毒性，以及肿瘤体积监测系统。

【Rate of forming protein-bound cisplatin upon incubation with mouse plasma】
研究发现顺铂与血浆蛋白结合呈现时间依赖性，8小时结合率达50%，48小时达90%。这种缓慢的结合动力学提示临床输注速度可能影响药物形态分布。

【Discussion】
药代动力学数据显示蛋白结合型顺铂的血液循环半衰期比游离型延长3倍，在肿瘤组织的蓄积量却相当。意外的是，虽然分子量增大60倍，但通过增强渗透滞留(EPR)效应仍能有效靶向肿瘤。更重要的是，该形态避开了肾小管摄取机制，使肾脏铂蓄积量降低70%。

【Conclusions】
研究证实蛋白结合型顺铂通过"隐身"于血液循环系统实现长效抗癌，其抗肿瘤效果与游离型相当，却成功规避了剂量限制性毒性。这一发现不仅解释了传统顺铂治疗中约30%的药效可能来自蛋白结合形态，更启示通过调控蛋白结合率可开发类似Abraxane^?
的新型铂制剂。该研究为破解铂类药物"高效高毒"的困局提供了全新思路，未来或可通过优化制剂工艺，将这种原本被视为"代谢废物"的蛋白结合形态转化为精准抗癌武器。