揭示自身免疫与精神疾病的遗传关联：多组学分析发现11个关键治疗靶点

本研究通过整合GWAS(全基因组关联分析)数据，系统探索了15种自身免疫疾病与8种精神疾病的遗传关联。研究人员采用LDSC、HDL、GPA等多维分析方法，鉴定出864个多效性位点和36个关键基因(如IL2RB、STAT3等)，发现免疫应答和细胞激活通路在两类疾病中的核心作用。该研究为理解神经-免疫互作机制提供了新视角，并为开发跨疾病治疗策略奠定基础。

　　

在当代医学研究中，自身免疫疾病和精神障碍如同两条平行线，长期被分属不同学科领域研究。然而临床观察发现，系统性红斑狼疮(SLE)患者出现精神症状的概率是普通人群的2-3倍，而抑郁症患者的类风湿关节炎(RA)发病率显著增高。这种"身-心"共病现象背后，是否隐藏着尚未揭示的生物学密码？流行病学研究显示，母亲患有1型糖尿病(T1D)的子女在成年早期出现精神障碍的风险增加30%，而严重感染后的自身免疫疾病患者更易发展为精神分裂症(SC)。这些现象强烈提示两类疾病可能存在共同的遗传基础，但具体机制始终是未解之谜。

新疆医科大学第一附属医院神经内科Abulikemu Liwayiding领衔的研究团队，通过整合 Psychiatric Genomics Consortium 和 FinnGen 等数据库的GWAS数据，对23种疾病(15种自身免疫病和8种精神障碍)展开迄今最全面的遗传关联分析。研究采用连锁不平衡评分回归(LDSC)、高精度似然估计(HDL)和基于多效性注释的遗传分析(GPA)等方法，在排除MHC区域(6号染色体25-35Mb)干扰后，发现105对疾病组合存在显著遗传相关性。相关成果发表在《European Journal of Medical Research》，为理解神经-免疫轴提供了突破性证据。

研究团队运用三大关键技术：1)基于欧洲人群GWAS汇总数据的多性状meta分析，包含4,328,113个SNP；2)局部遗传相关性分析(LAVA)识别26个染色体区域的共享遗传信号；3)多效性分析(PLACO)结合功能注释(FUMA)筛选致病位点。样本来源于Psychiatric Genomics Consortium等国际联盟的欧洲裔人群数据。

【遗传相关性分析】
通过三阶段分析策略，研究发现87.5%的疾病组合存在基因组水平关联。特别值得注意的是，克罗恩病(CD)-精神分裂症(SC)、溃疡性结肠炎(UC)-SC、哮喘-注意力缺陷多动障碍(ADHD)等组合在LDSC和HDL分析中均显示强正相关(r_g

0.4)。局部遗传分析揭示3p13和20q11.23区域呈现完全正相关(r_g
=1)，而1p32.3区域则显示负相关。

【共享遗传位点】
研究鉴定出864个多效性位点(771个独立位点)，其中86个位点通过共定位分析确认共享因果变异(PP_H4

0.7)。4q27区域尤为关键，包含10个SNP(如rs6534354等)在多种分析方法中均显著。17q12区域在17对疾病组合中反复出现，该区域已知与神经发育异常相关。

【生物学机制】
36个核心多效性基因中，IL2RB、STAT3等11个被确定为潜在治疗靶点。组织特异性分析显示这些基因在脾脏(adj P_GTEx
=1.01×10^-6
)和肠道显著富集。通路分析揭示T细胞激活(β₂
-微球蛋白参与)和细胞因子信号转导是主要共享机制。药物数据库检索发现31种现有药物(如抗IL2RB单抗Basiliximab)可能被重新用于跨疾病治疗。

【血浆蛋白质组】
通过蛋白质数量性状位点(pQTL)分析，发现41种血浆蛋白与疾病相关，其中FLRT3蛋白同时关联双相情感障碍(BD)、克罗恩病和多发性硬化症(MS)，提示其作为跨疾病生物标志物的潜力。

【因果推断】
双向孟德尔随机化(GSMR)显示自身免疫性甲状腺功能亢进对SC存在因果效应(β=0.23, P=3.14×10^-5
)，而重度抑郁症(MDD)可能增加哮喘风险(P_pleiotropy

0.05)，为临床共病管理提供依据。

这项研究开创性地绘制了自身免疫与精神疾病的遗传关联图谱，揭示神经-免疫互作的核心机制。发现的11个关键靶点(如IL6R、STAT3)为开发"一药多效"疗法指明方向，而肠道-脑轴和HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴的突出作用提示环境干预可能途径。研究也存在局限：仅纳入欧洲人群数据，且稀有变异和结构变异未被涵盖。未来研究可拓展至其他族裔，并探索表观遗传调控等机制。这些发现将推动"免疫精神病学"这一新兴学科的发展，为跨越传统疾病分类的精准医疗奠定基础。