新一代FVIII模拟双特异性抗体NXT007首次人体研究：健康受试者中的安全性、药代动力学及药效学评估

本研究针对血友病A（PwHA）患者凝血功能替代疗法的局限性，开发了基于emicizumab改造的新一代双特异性抗体NXT007。通过首次人体单次剂量递增试验（NXTAGE研究Part A），在40名健康日本男性中验证其安全性、免疫原性及药理活性。结果显示NXT007耐受性良好，半衰期达10周，且能剂量依赖性促进凝血酶生成，为后续PwHA临床研究奠定基础。

　　

血友病A患者长期面临凝血因子VIII（FVIII）替代疗法的多重挑战：频繁静脉注射、抑制物产生风险以及难以维持生理性凝血水平。尽管emicizumab等双特异性抗体已取得突破，但追求更接近天然FVIII功能且长效的疗法仍是领域热点。日本研究团队开发的NXT007通过工程化改造emicizumab，在非临床研究中展现出诱导非血友病水平凝血活性的潜力，这为开展首次人体试验提供了科学依据。

NXTAGE研究的Part A阶段采用经典的单次剂量递增设计，纳入40名健康日本男性受试者，随机接受5个剂量组（0.0018-0.18 mg/kg）NXT007或安慰剂皮下注射。研究综合运用免疫原性分析（抗药物抗体ADA检测）、药代动力学参数计算（如半衰期测定）和功能性药效学评估（包括活化部分凝血活酶时间aPTT和凝血酶生成试验TGT），同时监测血栓事件等安全性指标。

【背景】
研究团队指出，现有FVIII替代疗法存在药代动力学缺陷，而NXT007通过模拟活化FVIII（FVIIIa）的辅因子功能，旨在实现更持久的止血效果。非临床数据提示其可能突破现有疗法的活性上限。

【目标】
明确NXT007在人体中的安全窗口、免疫原性特征、暴露量-剂量关系及凝血功能调节能力，为后续研究提供剂量选择依据。

【方法】
采用随机双盲设计，每个剂量组6例活性药+2例安慰剂，通过皮下注射给药。药效学分析采用FVIII中和血浆模型以排除内源性干扰。

【结果】
安全性方面仅报告1例可能与药物相关的严重红斑事件，无剂量依赖性不良事件或血栓形成。9例出现ADA的受试者显示加速药物清除，但不影响安全性。药代动力学显示剂量依赖性（非比例性）暴露量增长，ADA阴性者半衰期约10周。功能实验证实NXT007能剂量依赖性地缩短aPTT并增强凝血酶生成。

【结论】
该研究首次证实NXT007在人体中的可行性：长效性（10周半衰期）与强效性（非血友病水平凝血活性）的结合，且无血栓风险。这些发现直接推动了NXTAGE研究后续在PwHA患者中的多次给药评估，为开发"一劳永逸"的血友病疗法提供了新选择。发表于《Journal of Thrombosis and Haemostasis》的这项工作，标志着FVIII模拟抗体从概念设计向临床转化的重要里程碑。