硒代半胱氨酸裂解酶缺失背景下低硒甲硫氨酸高果糖饮食对小鼠心脏代谢紊乱的调控机制研究

为解决高果糖饮食诱发心脏代谢紊乱及硒缺乏加剧疾病风险的临床问题，夏威夷大学团队通过构建全身性Scly基因敲除小鼠模型，结合低硒甲硫氨酸（SeMet）高果糖饮食干预，系统评估了硒代半胱氨酸裂解酶（SCLY）在维持抗氧化硒蛋白（GPX1/4、TXNRD1）功能中的核心作用。研究发现Scly缺失虽降低心肌GPX1表达，但GPX4/TXNRD1的代偿性维持可有效抵抗果糖诱导的代谢综合征，揭示了硒代谢通路的新型保护机制。

　　

现代饮食结构中高果糖摄入已成为诱发代谢综合征的重要危险因素，其通过诱导胰岛素抵抗和氧化应激，显著增加心血管疾病风险。而微量元素硒（Se）作为谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）和硫氧还蛋白还原酶（TXNRD）等抗氧化硒蛋白的核心组分，其代谢异常可能加剧高果糖饮食的危害。其中，硒代半胱氨酸裂解酶（SCLY）负责分解硒代半胱氨酸（Sec）生成H₂
Se，既往研究发现Scly基因缺失会导致小鼠出现代谢综合征，但其在抵抗高果糖饮食诱导的心脏代谢紊乱中的作用机制尚不明确。

针对这一科学问题，美国夏威夷大学的研究团队在《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》发表最新研究成果。他们通过构建全身性Scly敲除（Scly KO）小鼠模型，采用低硒甲硫氨酸（SeMet）基础饲料联合60%高果糖/葡萄糖对照饮食的干预方案，系统分析了8周饮食干预后小鼠的心脏代谢参数、心肌脂质组学特征及关键硒蛋白表达水平。

研究主要采用四种关键技术：1）基于CRISPR-Cas9的Scly基因全身敲除小鼠模型构建；2）超声心动图评估心脏功能；3）葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）检测代谢状态；4）Western blot定量心肌组织GPX1、GPX4和TXNRD1蛋白表达。所有动物实验均经夏威夷大学动物护理与使用委员会批准（IACUC#22-3723）。

【RESULTS】部分研究显示：

1. 硒缺乏与高果糖饮食未诱发心脏代谢紊乱
   非同窝WT与Scly KO小鼠在低SeMet高果糖饮食下，体重、空腹血糖、血清胰岛素及瘦素水平均无显著差异。超声心动图显示心脏收缩功能指标（如射血分数）保持正常。

2. 心肌硒蛋白表达呈现特异性改变
   Scly缺失显著降低心肌GPX1蛋白水平（p<0.05），但GPX4和TXNRD1表达未受影响。这种选择性调控提示GPX4/TXNRD1可能通过代偿机制维持氧化还原平衡。

3. 心肌脂质组学特征稳定
   气相色谱分析显示，高果糖饮食未改变Scly KO小鼠心肌三酰甘油（TAG）和二酰甘油（DAG）含量，与代谢综合征相关的脂质蓄积现象未出现。

【DISCUSSION】部分指出：尽管Scly缺失会损害GPX1合成，但GPX4和TXNRD1的持续表达足以抵抗高果糖诱导的氧化应激。这种代偿机制可能与Sec通过替代途径转化为H₂
Se有关，例如通过胱硫醚γ-裂解酶（CSE）途径。研究首次证实Scly并非维持心脏硒蛋白稳态的唯一必需因子，为理解硒代谢网络的可塑性提供了新视角。

该研究的突破性发现在于：在临床相关的低硒状态下，即使缺乏SCLY这一关键硒代谢酶，机体仍能通过激活替代通路维持核心抗氧化硒蛋白功能，从而有效抵御高果糖饮食诱导的心脏代谢紊乱。这一发现不仅修正了既往认为Scly缺失必然导致代谢综合征的认知，更为开发针对代谢性疾病的新型硒靶向干预策略奠定了理论基础。研究由美国国立卫生研究院NIGMS（P20GM139753）、NIDDK（R01DK128390）等基金资助完成。