移植肾小球炎的免疫微环境特征：单细胞空间解析揭示CD8+ T细胞与巨噬细胞互作驱动纤维化

本研究针对移植肾小球炎（transplant glomerulitis）的免疫微环境异质性难题，通过CODEX多荧光成像技术对41例移植肾切除样本进行单细胞空间分析，首次揭示CD8+ 效应T细胞（CD8 Teff）和M1巨噬细胞介导内皮损伤，而M2巨噬细胞与记忆/耗竭CD8+ T细胞（CD8 Tmem/Tex）形成促纤维化生态位，为临床排斥综合征的风险评估提供新工具。

　　

移植肾小球炎的免疫微环境解密：空间互作网络如何决定肾脏命运

肾脏移植是终末期肾病患者的重要治疗手段，但移植后的免疫排斥反应仍是导致移植物失功的主要原因之一。其中，移植肾小球炎（transplant glomerulitis）作为一种特殊的病理损伤模式，与不良预后密切相关。然而，这种病变背后的免疫细胞浸润规律、细胞间互作机制及其与组织重塑的关系，长期以来如同一个"黑箱"。传统组织学评分无法捕捉微环境异质性，而既往研究多将肾脏视为均质组织，忽略了不同解剖区域（如肾小球与肾小管间质）可能存在的独特免疫特征。这种认知空白使得临床上难以精准评估排斥风险，更缺乏针对特定病变模式的靶向干预策略。

为破解这一难题，斯坦福大学医学院的研究团队利用革命性的CODEX（Co-Detection by Indexing）多荧光成像技术，对41例人类移植肾切除样本进行单细胞分辨率的空间解析。这项发表于《Kidney International Reports》的研究，首次绘制了移植肾小球炎的免疫微环境图谱，揭示CD8⁺
T细胞与巨噬细胞的空间组织规律如何决定肾脏损伤与修复的平衡。

研究团队采用三大关键技术：1）CODEX多荧光成像（52种蛋白标记）实现单细胞表型与空间信息同步捕获；2）基于组织微阵列（TMA）的回顾性队列设计（41例移植肾切除+7例对照）；3）创新性空间邻域分析算法，量化内皮细胞为中心的10细胞互作网络。这些方法使研究者能在完整组织结构中定位18种细胞亚群的空间分布。

单细胞图谱揭示免疫浸润特征
通过分析113万个细胞，研究首次明确移植肾小球炎以CD8⁺
T细胞和髓系细胞为主导，且其组成显著不同于肾小球外区域。效应性CD8⁺
T细胞（CD8 Teff）和M1型巨噬细胞在轻度炎症中占优，而随着炎症加剧，记忆型CD8⁺
T细胞（CD8 Tmem）、耗竭型CD8⁺
T细胞（CD8 Tex）和M2型巨噬细胞比例显著升高。

距离解码细胞互作密码
空间分析发现，CD8 Teff和M1巨噬细胞与内皮细胞的近距离接触（<25μm）会显著上调内皮PD-L1表达，证实这些细胞直接参与内皮损伤。更有趣的是，研究者开发了"内皮中心社区"分析模型，将内皮细胞及其10个最近邻细胞划分为7种互作模式，其中EC_Remodeling
社区（含M2巨噬细胞+CD8 Tmem/Tex）特异性出现在纤维化区域。

促纤维化生态位的发现
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社区的三大特征使其成为肾脏"慢性化开关"：1）结构性细胞（如系膜细胞）胶原IV和αSMA表达升高2倍；2）该社区在C4d阳性排斥样本中富集；3）仅当巨噬细胞存在时，邻近结构性细胞才表现显著纤维化表型。这表明M2巨噬细胞可能是驱动不可逆损伤的关键调控者。

这项研究的意义在于：首次从空间维度解析移植肾小球炎的免疫规则，提出"内皮-免疫微社区"概念，将传统组织学评分升级为空间生物学评估。发现CD8 Teff/M1巨噬细胞与CD8 Tmem/Tex/M2巨噬细胞的动态平衡决定急性损伤与慢性纤维化进程，为开发针对特定细胞互作网络的精准疗法（如靶向PD-1/TIGIT通路或CCL/CXCR趋化因子轴）奠定基础。未来或可通过CODEX技术对穿刺活检样本进行快速分型，实现"看形态"到"读微环境"的诊疗范式转变。