肾脏移植抗体介导排斥反应(ABMR)多平台检测网络关系图谱：Trifecta-Kidney研究揭示诊断新策略

【编辑推荐】为解决肾脏移植抗体介导排斥反应(ABMR)诊断标准不统一的问题，研究人员通过Trifecta-Kidney研究比较组织学(histology)、分子活检(MMDx)、供体来源游离DNA(dd-cfDNA)和供体特异性抗体(DSA)四类检测的关联性，发现MMDx与dd-cfDNA相关性最强(ρ=0.69)，且分子诊断能更准确预测移植物存活(AIC=270.855)。该研究为ABMR精准诊疗提供了多平台整合的新范式。

　　

肾脏移植是终末期肾病的有效治疗手段，但抗体介导的排斥反应(ABMR)仍是移植失败的主要原因。当前ABMR诊断主要依赖组织病理学评估和供体特异性抗体(DSA)检测，但存在两大痛点：一是不同病理医师对Banff指南解读存在差异，导致诊断不一致；二是约50%的ABMR病例实际上DSA呈阴性，使得传统检测方法漏诊率高。更棘手的是，随着抗CD38单抗(felzartamab)等新型疗法的出现，临床亟需能定量评估治疗反应和复发风险的精准诊断工具。

针对这一挑战，由Alberta Transplant Applied Genomics Centre领衔的研究团队开展了Trifecta-Kidney研究(NCT04239703)，纳入26个移植中心的717例指征性活检样本，首次系统比较了四种ABMR检测方法：标准组织学诊断、全基因组分子活检分析系统(MMDx)、血浆dd-cfDNA检测和中心化DSA检测。研究结果发表在《Kidney International Reports》上，为ABMR的精准诊断绘制了多维关系网络图。

研究采用四项关键技术：1) 微阵列基因表达分析(GeneChip? PrimeView?)用于MMDx分子分型；2) Natera公司的Prospera?技术定量dd-cfDNA；3) One Lambda单抗原微珠技术中心化检测DSA；4) 偏相关网络分析量化检测方法间的关联强度。

【研究结果】

1. 检测方法相关性层级
   通过偏相关网络分析发现，MMDx ABMR与dd-cfDNA的相关性最强(PCC=0.40)，显著高于其与组织学ABMR的相关性(PCC=0.22)。令人意外的是，MMDx与DSA的相关性(PCC=0.21)反而略高于组织学与DSA的相关性(PCC=0.13)，尽管MMDx算法并不包含DSA数据。

2. 诊断差异分析
   当采用统一的六分类标准时，MMDx诊断的ABMR病例数比组织学多69%(228 vs 138例)。在MMDx判定为ABMR而组织学漏诊的118例中，dd-cfDNA平均值(1.54%)显著高于组织学判定为ABMR而MMDx未确认的病例(0.83%)，提示分子诊断能更敏感地捕捉到生物学活动。

3. 亚阈值ABMR活动
   即使在MMDx判定为"无排斥"的399例活检中，组织学发现ABMR病变的31例仍显示出更高的分子活动梯度(ABMR_Prob
   评分0.08 vs 0.06)、dd-cfDNA水平(0.60% vs 0.32%)和DSA阳性率(39% vs 20%)，证实排斥活动存在连续谱特征。

4. 预后预测价值
   在452例有完整随访数据的病例中，MMDx分类模型的预测效能(AIC=270.855)显著优于组织学模型(AIC=278.775)。这一发现在INTERCOMEX研究的5086例样本中得到验证，加入MMDx数据使生存预测模型改进达15.618个AIC值。

【结论与意义】
该研究首次绘制了ABMR多平台检测的关系网络，提出三个重要观点：首先，分子诊断(MMDx)与dd-cfDNA的协同使用能更全面反映ABMR生物学活动；其次，当前诊断阈值下的亚阈值排斥活动仍与DSA和组织学损伤相关，这为探索早期干预提供了理论基础；最后，定量评估(如ABMR_Prob
评分和连续dd-cfDNA值)比二元分类更能反映治疗反应动态。

这些发现对正在进行的抗CD38单抗Ⅲ期临床试验(NCT05021484)具有直接指导价值：一方面提示需要结合分子和液体活检来筛选最适合的治疗人群，另一方面强调治疗目标应是抑制ABMR活动梯度而非单纯追求诊断标签的改变。随着精准医疗时代的到来，这项研究为建立ABMR的"多模态诊断-定量监测-分层干预"新范式奠定了科学基础。