足细胞糖酵解失调与局灶节段性肾小球硬化进展的关联机制研究

为解决MCD(微小病变)和FSGS(局灶节段性肾小球硬化)临床异质性及糖皮质激素耐药机制不明的问题，日本名古屋大学团队通过患者血清干预足细胞模型，结合代谢组学和基因敲除技术，发现FSGS进展与足细胞无氧糖酵解(乳酸脱氢酶A/LDHA活性降低)显著相关，揭示了能量代谢紊乱通过破坏α-肌动蛋白4(ACTN4)表达和细胞骨架重构导致足细胞损伤的新机制，为靶向糖酵通路的治疗策略提供理论依据。

　　

在肾脏疾病研究领域，微小病变(MCD)和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)作为典型的足细胞病，长期困扰着临床医生——尽管病理表现相似，但两者的治疗反应和预后差异显著。尤其令人困惑的是，约30%的FSGS患者对糖皮质激素治疗无反应(SRNS)，最终进展至终末期肾病。传统病理分型无法预测这类难治性病例，而近年研究发现能量代谢异常可能与足细胞损伤相关，但具体机制仍是未解之谜。

针对这一科学难题，名古屋大学医院肾脏病研究团队在《Kidney International Reports》发表了一项突破性研究。研究人员创新性地采用患者血清干预体外培养的人足细胞模型，结合多组学分析和条件性基因敲除动物实验，首次系统揭示了无氧糖酵解关键酶LDHA的功能失调是驱动FSGS进展的核心环节。

关键技术方法包括：1) 采用活检确诊的MCD/FSGS患者血清干预分化的人足细胞系；2) 毛细管电泳-飞行时间质谱(CE-TOFMS)非靶向代谢组学分析；3) 海马细胞能量代谢分析仪实时监测ATP生成速率；4) 构建足细胞特异性LDHA敲除(Ldha^fl/fl
/Cre⁺
)小鼠模型；5) 阿霉素诱导的肾病模型评估病理变化。

【Sera from patients with FSGS/SRNS induced podocyte injury】
研究发现FSGS患者血清诱导的足细胞凋亡率显著高于MCD组(图1a)，且与临床糖皮质激素抵抗、节段性硬化和肾小管间质纤维化等不良预后指标呈正相关(图1d-g)。这提示血清中可能存在特定致病因子，其损伤程度可用于预测治疗反应。

【TCA cycle and glycolytic metabolites were altered】
代谢组学显示FSGS组足细胞的糖酵解和三羧酸循环(TCA)代谢物显著下调(图2a-d)，尤其乳酸水平降低提示无氧糖酵解受阻。通路富集分析进一步证实糖酵解/糖异生是最受影响的代谢途径(图2c)。

【Podocyte injury inversely correlated with glycolytic ATP】
实时ATP监测揭示关键现象：虽然总ATP产量无差异，但糖酵解来源ATP与凋亡率呈显著负相关(图3b)，而线粒体ATP无此关联。这暗示足细胞在应激状态下更依赖无氧糖酵解供能。

【LDHA inhibition contributed to podocyte injury】
机制研究发现，FSGS血清可抑制LDHA活性和乳酸分泌(图4a-b)。使用抑制剂FX11或siRNA干扰LDHA后，足细胞凋亡加剧且肌动蛋白骨架紊乱(图5-6)，证实LDHA功能缺陷直接导致细胞损伤。值得注意的是，特异性敲除足细胞LDHA的小鼠在阿霉素肾病中虽未出现蛋白尿加重，但节段性硬化病变显著增多(图7f)，提示糖酵解障碍主要影响足细胞存活而非滤过功能。

讨论部分指出，这项研究首次建立了FSGS临床异质性与足细胞能量代谢缺陷的因果关系。不同于糖尿病肾病中观察到的糖酵解全面抑制，FSGS特征性地表现为LDHA选择性功能障碍，这解释了为何此类患者对现有代谢调节治疗反应有限。更值得注意的是，LDHA活性下降通过双重机制加剧损伤：一方面减少ATP供应削弱细胞修复能力，另一方面下调ACTN4表达破坏细胞骨架稳定性。这些发现为开发针对糖酵解关键酶的精准治疗策略提供了分子靶点，例如LDHA变构激活剂或PKM2(丙酮酸激酶M2)调节剂可能成为逆转糖皮质激素耐药的新选择。

该研究的临床转化价值尤为突出：通过血清诱导的足细胞损伤模型可快速识别高危FSGS患者，而LDHA活性或可作为预测治疗反应的生物标志物。未来研究需进一步解析循环因子如何特异性干扰LDHA功能，以及不同亚型FSGS的代谢特征差异，这将为实现个体化治疗奠定基础。