新型抗真菌药物Olorofim在难治性侵袭性真菌病中的疗效与安全性：一项开放标签IIb期临床研究

针对现有抗真菌药物耐药性高、治疗选择有限的临床困境，F2G公司主导了这项国际多中心IIb期研究，评估新型orotomide类抗真菌药Olorofim对侵袭性真菌病(IFD)的疗效。结果显示，在202例确诊患者中，28.7%实现42天复合终点缓解，75.2%患者病情稳定或改善，且耐受性良好。该研究为耐药性真菌感染提供了突破性治疗方案。

　　

侵袭性真菌病(IFD)正成为全球公共卫生重大威胁，尤其是曲霉菌(Aspergillus)、塞多孢菌(Scedosporium)等耐药菌株的流行，使现有抗真菌药物（如三唑类、多烯类）面临严峻挑战。更棘手的是，像Lomentospora prolificans这类病原体对几乎所有现有药物都表现出固有耐药性。患者一旦感染，往往陷入无药可用的绝境。面对这一"沉默的流行病"，医学界亟需开发全新作用机制的抗菌药物。

英国F2G公司研发的Olorofim带来了破局希望。作为首个靶向真菌二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的orotomide类抗真菌药，它通过阻断真菌特有的吡啶生物合成通路，对耐药菌株展现出独特杀伤力。这项发表在《The Lancet Infectious Diseases》的IIb期临床研究，首次系统评估了Olorofim在真实世界难治性IFD患者中的表现。

研究采用国际多中心、单臂开放标签设计，在11个国家22个中心纳入204例标准治疗失败或不耐受的IFD患者。关键技术包括：1) 采用数据审查委员会(DRC)盲法评估复合终点（临床/影像学/微生物学）；2) 基于前25例药代动力学数据优化给药方案；3) 建立延长治疗期评估长期疗效；4) 通过独立肝酶监测委员会管理安全性事件。

【主要发现】
背景：研究人群涵盖101例曲霉菌感染（含22例唑类耐药株）、26例L. prolificans及41例球孢子菌感染等高度耐药病原体，93%患者曾接受过中位2种抗真菌治疗失败。

方法：剂量优化阶段显示，固定剂量方案（第1天150mg bid，后续90mg bid）比体重调整方案更稳定，最终84%患者完成12周主治疗期，56%进入延长治疗（中位309天）。

结果：

• 主要终点：42天时28.7%患者达到复合缓解标准（95%CI 22.6-35.5），84天时维持27.2%
• 扩展定义（含病情稳定）：42天缓解率跃升至75.2%，临床改善率达59.9%
• 生存数据：42天全因死亡率11.9%，显著低于历史对照的20-50%
• 安全性：10%患者出现药物相关肝酶升高，但仅3%需停药，无治疗相关死亡

讨论：
这项研究具有三大突破性意义：首先，Olorofim作为30年来首个全新作用机制的抗真菌药，填补了唑类耐药空白；其次，其对L. prolificans等"无药可治"病原体的活性（26例中19例临床改善）开创了治疗先河；最后，口服给药特性极大提升了长期用药便利性。值得注意的是，研究中病情稳定患者占比高达46.5%，提示DHODH抑制剂可能通过诱导真菌代谢休眠而非直接杀灭发挥作用，这一独特机制为后续研究指明方向。

局限性在于单臂设计缺乏直接对照，且样本中球孢子菌病占比偏高（20.3%）。目前III期随机对照试验（NCT05101187）正在进行，将进一步验证其对侵袭性曲霉病的优效性。随着耐药真菌威胁加剧，Olorofim有望成为抗感染领域的"游戏规则改变者"，为临床医生提供对抗"超级真菌"的新武器。