综述：弗里德赖希共济失调——一种罕见的多系统疾病

（编辑推荐）本综述系统阐述了弗里德赖希共济失调（FA）的遗传机制（FXN基因GAA重复扩增）、多系统受累特征（神经系统、心脏、代谢等）及治疗进展（如首个获批药物omaveloxolone）。强调表型异质性超出当前遗传学解释，呼吁关注器官间交互作用研究。

　　

遗传学与流行病学
弗里德赖希共济失调（Friedreich's ataxia, FA）是一种常染色体隐性遗传病，主要由FXN基因内含子1区GAA三核苷酸重复扩增（66-1700次）导致线粒体蛋白frataxin缺乏。全球患病率约0.5/10万，呈现明显地域差异：高加索和印度人群患病率较高（1/3万），而东亚和撒哈拉以南非洲极罕见。

多系统症状与体征
FA典型表现为青春期发病的进行性共济失调，但表型谱广泛：

• 神经系统：脊髓小脑束和背根神经节变性导致感觉性共济失调，伴构音障碍、吞咽困难（69-98%患者）及抑郁（14-36%）。
• 心脏：40-85%患者出现同心性左心室肥厚，晚期可进展为心力衰竭——主要死因（占62%）。
• 代谢异常：7-9%伴糖尿病，与胰岛β细胞线粒体功能障碍相关；儿童期生长迟缓与成人期肥胖并存，提示脂肪组织代谢异常。
• 骨骼肌肉：63-90%患者发生脊柱侧凸，59%有弓形足畸形。

治疗进展
2023年获批的omaveloxolone通过激活Nrf2通路改善氧化应激，MOXIe试验显示其可延缓mFARS评分恶化（1.55分改善vs安慰剂组0.85分恶化）。其他在研疗法包括：

• 基因治疗：AAV载体（如LX2006）在心肌病模型中显示左心室质量指数降低25%。
• Frataxin替代：皮下注射nomlabofusp可剂量依赖性增加外周组织frataxin浓度。
• 代谢调节：二甲双胍和烟酰胺核糖苷联合运动正在评估其对线粒体功能的改善。

挑战与展望
当前研究瓶颈在于缺乏敏感的生物标志物（如frataxin检测标准化）和针对非神经系统症状的评估工具。TRACK-FA和ENIGMA-Ataxia等国际协作项目正通过多模态影像和自然史研究推动临床转化。未来需重点探索GAA重复长度与表型异质性的非线性关系，以及器官间"对话"（如肠-脑轴）在疾病进展中的作用。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非引用结论）