双网络QSAZ@VPH水凝胶介导维拉帕米治疗通过抑制线粒体氧化应激和增强血管生成促进糖尿病溃疡修复

为解决糖尿病溃疡(DU)因持续炎症、氧化应激和血管生成障碍导致的难愈性问题，山东大学齐鲁医院团队开发了双网络QSAZ@VPH水凝胶用于局部递送维拉帕米(VPH)。研究证实该水凝胶通过调控SRC/PI3K/AKT通路抑制线粒体氧化应激，降低COX-2/iNOS表达，同时提升CD31/VEGF介导的血管新生，在db/db小鼠和STZ大鼠模型中显著加速伤口愈合。该研究为DU治疗提供了兼具控释给药与微环境调控的创新策略。

　　

糖尿病溃疡是糖尿病最棘手的并发症之一，其伤口长期不愈的特征给患者和社会带来沉重负担。当前临床治疗面临三大瓶颈：持续炎症微环境破坏修复进程，线粒体功能障碍导致细胞能量危机，以及血管新生不足造成营养输送障碍。传统给药方式难以在伤口局部维持有效药物浓度，而维拉帕米作为钙通道阻滞剂虽具抗氧化潜力，却因系统给药局限性无法发挥局部疗效。

山东大学齐鲁医院的研究团队创新性地构建了双网络QSAZ@VPH水凝胶系统，通过氧化海藻酸钠(OSA)与季铵化壳聚糖(QCS)的席夫碱交联形成化学网络，OSA与Zn²⁺
的配位作用构建物理网络，成功实现维拉帕米的控释递送。该研究发表在《Materials》期刊，揭示了水凝胶通过多机制协同促进糖尿病溃疡修复的全新治疗策略。

研究采用三大关键技术：1）通过核磁共振(1H NMR)和傅里叶红外光谱(FTIR)表征水凝胶结构；2）利用H₂
O₂
诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)模型评估抗氧化和促血管效应；3）在db/db小鼠和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠中建立全层皮肤缺损模型验证疗效。

3.1 水凝胶特性表征
SEM显示水凝胶具有多孔结构，FTIR证实成功构建-C=N交联网络。溶胀实验显示2小时内吸水率达500%，而48小时内VPH释放率达90%，符合伤口敷料快速吸液与长效给药需求。

3.2 生物信息学分析
通过GeneCards和DrugBank数据库筛选出40个DU-VPH共同靶点，PPI网络确定SRC为核心靶点。GO/KEGG分析揭示其通过"刺激反应"生物学过程和钙通道调控发挥作用。

3.3 体外抗炎效应
QSAZ@VPH使HUVECs的COX-2和iNOS蛋白表达分别降低2.3倍和1.8倍（p<0.01），mRNA水平同步下调，显著优于单独VPH组。

3.4 促血管生成能力
Matrigel实验显示水凝胶处理组的管状结构增加3.2倍，CD31和VEGF蛋白表达提升2.1倍（p<0.001），Ki67阳性细胞比例恢复至正常水平85%。

3.5 线粒体功能挽救
JC-1检测显示水凝胶使线粒体膜电位恢复至对照组的80%，ROS水平降低67%（p<0.001）。流式细胞术证实细胞凋亡率从77.9%降至47.2%。

3.7-3.8 动物模型验证
在db/db小鼠中，QSAZ@VPH组第15天伤口愈合率达92%，较糖尿病对照组提升58%。STZ大鼠模型显示类似效果，组织学分析证实胶原沉积增加2.4倍，CD31+血管密度提高3.1倍（p<0.001）。

该研究突破性地实现了三大科学价值：首先，双网络结构解决了维拉帕米局部给药难题，其Zn²⁺
组分协同增强抗菌和促愈效果；其次，阐明SRC/PI3K/AKT通路是连接线粒体保护与血管新生的关键枢纽；最后，在两种经典糖尿病模型中验证疗效，为转化医学提供扎实依据。这种"药物-材料-机制"三位一体的治疗策略，为慢性伤口管理开辟了新途径。值得注意的是，水凝胶的快速溶胀特性能及时吸收伤口渗出液，而其粘附性确保在动态皮肤表面的长效滞留，这些工程学优势与生物学效应的完美结合，展现出广阔的临床应用前景。