基于MnO2 纳米平台的肿瘤靶向化学免疫协同疗法增强4T1乳腺癌治疗

为解决肿瘤免疫抑制微环境（TME）重塑及化疗药物疗效受限的难题，研究人员开发了一种基于MnO2 纳米颗粒联合天然化合物Squamocin（Squ）的化学免疫治疗策略。通过表面修饰肿瘤靶向分子IR820，构建了MnO2 @APS-IR820和Squ@APS-IR820纳米系统，实现了肿瘤微环境响应性Mn2+ 释放与药物递送协同作用。该方案在4T1乳腺癌模型中显著激活先天与适应性免疫，肿瘤抑制率达92%，为克服免疫抑制性TME提供了新思路。

　　

肿瘤治疗领域长期面临两大挑战：如何克服免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），以及如何提升化疗药物的靶向性和疗效。传统STING激动剂如环二核苷酸（CDN）存在合成复杂、需瘤内注射等局限，而Mn²⁺
虽能激活cGAS-STING通路，却缺乏肿瘤靶向性。与此同时，天然抗肿瘤化合物Squamocin（Squ）虽具强效抗肿瘤活性，但其水溶性差（约7.5 μg/mL）和脱靶毒性限制了应用。针对这些问题，中国医学科学院药用植物研究所的研究团队创新性地将MnO₂
纳米技术与肿瘤靶向策略结合，开发出可静脉注射的MnO₂
@APS-IR820纳米平台，并与Squ纳米制剂联用，在4T1乳腺癌模型中实现了化学治疗与免疫治疗的协同增效。相关成果发表在《Materials Today Bio》上。

研究团队采用三大关键技术：1）以KMnO₄
和无水乙醇一步法合成MnO₂
纳米颗粒，并通过黄芪多糖（APS）和IR820修饰提升稳定性；2）构建pH/GSH双重响应的Mn²⁺
释放系统，通过核磁共振（NMR）监测释放动力学；3）利用IR820的肿瘤靶向特性，通过荧光成像和流式细胞术验证纳米颗粒的肿瘤富集效果。实验采用4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型，通过免疫细胞表型分析（如CD80⁺
CD86⁺
DCs、CD206⁺
M2巨噬细胞）评估免疫调节作用。

3.1 MnO₂
纳米颗粒的制备与表征
通过优化反应条件（3 mg/mL KMnO₄
与乙醇体积比1:3），获得粒径143.2±0.058 nm、Zeta电位-36.1 mV的MnO₂
NPs。X射线光电子能谱（XPS）证实Mn元素以+4价态存在（Mn 2p^3/2
结合能642.4 eV），傅里叶变换红外光谱（FT-IR）在520 cm^-1
处显示Mn-O键特征峰。

3.2 APS-IR820的肿瘤靶向功能
IR820通过羧基与APS的氨基偶联，形成水溶性复合物（IR820含量3.83 mg/g）。体外实验显示，Squ@APS-IR820在4T1细胞的摄取量较未修饰纳米粒提高2倍，有机阴离子转运多肽（OATP）抑制剂丙磺舒可抑制20.52%的内吞（p<0.01），证实IR820通过OATP介导的肿瘤靶向机制。

3.5 pH/GSH响应性Mn²⁺
释放
在模拟TME条件（pH 5.5+10 mM GSH）下，MnO₂
@APS NPs在4小时内完全降解为Mn²⁺
，而中性环境（pH 7.4）下24小时仅释放16.8%。GSH消耗实验表明0.25 mg MnO₂
可完全消耗400 μg GSH，证实其重塑氧化还原微环境的能力。

3.8-3.9 免疫调节效应
MnO₂
@APS-IR820使骨髓来源树突细胞（BMDCs）成熟率提升至40.7%（vs 盐水组17.78%），并将M2型巨噬细胞重极化为M1型（CD86⁺
CD206^-
细胞占比显著增加）。Western blot显示该处理显著上调p-IRF3和p-TBK1表达，证实STING通路激活。

3.11 体内抗肿瘤效果
联合治疗组（Squ@APS-IR820+MnO₂
@APS-IR820）肿瘤抑制率达92%，显著高于单药组（p<0.001）。流式分析显示肿瘤内CD8⁺
T细胞浸润增加，髓系抑制细胞（MDSCs）减少，脾脏中成熟DCs和B细胞比例升高，成功将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。安全性评估显示IR820修饰可降低心脏和肝脏毒性（ALT/AST水平与对照组无差异）。

这项研究的意义在于：1）开发了简易、低成本的MnO₂
纳米颗粒制备工艺，克服了传统STING激动剂的递送瓶颈；2）通过IR820修饰实现肿瘤靶向与荧光成像双功能，为精准治疗提供工具；3）首次将Squ与MnO₂
纳米免疫调节剂联用，协同激活先天/适应性免疫。该策略为乳腺癌等实体瘤的治疗提供了可静脉注射、微环境响应的新型联合治疗方案，具有临床转化潜力。未来研究可进一步探索该平台与其他免疫检查点抑制剂的协同作用。