综述：NLRP3介导的PANoptosis与内皮损伤及相关干预措施

（编辑推荐）本综述聚焦内皮细胞（EC）损伤在健康毒理学与心血管疾病（CVD）中的核心作用，揭示环境毒素通过激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体触发PANoptosis（焦亡/凋亡/坏死性凋亡）的机制，并提出靶向抑制NLRP3的解毒策略为防治血管病变提供新方向。

　　

内皮损伤的病理意义
内皮细胞（EC）作为血管屏障的第一道防线，在环境污染物和职业毒物暴露时首当其冲。其功能障碍直接关联心血管疾病（CVD）的发生发展，也是健康毒理学研究的关键靶点。

NLRP3的哨兵作用
NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体是感知细胞应激的核心分子开关。当环境毒素（如重金属、有机污染物）侵入时，NLRP3通过组装多蛋白复合体激活caspase-1，驱动白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟释放，进而诱发炎症级联反应。

PANoptosis的死亡交响曲
NLRP3的过度活化导致三种程序性死亡方式协同爆发：

1. 焦亡（Pyroptosis）：Gasdermin D（GSDMD）孔道形成引发细胞膜破裂；
2. 凋亡（Apoptosis）：caspase-3/7激活导致染色质凝集；
3. 坏死性凋亡（Necroptosis）：受体相互作用蛋白激酶（RIPK）1/3-MLKL通路触发膜透化。
   这种被称为PANoptosis的混合死亡模式加速内皮屏障崩溃，促进动脉粥样硬化等血管病变。

干预策略的曙光
靶向NLRP3的抑制剂（如MCC950）和天然解毒剂（如白藜芦醇）通过阻断炎症小体组装或清除活性氧（ROS），显著减轻内皮损伤。动物实验显示，抑制PANoptosis可延缓CVD进程，这为开发新型血管保护药物提供了理论依据。

未解之谜与展望
尽管NLRP3-PANoptosis轴与血管毒性的关联已被部分阐明，但环境毒素的特异性激活阈值、个体化解毒方案仍需深入探索。未来研究或可结合单细胞测序技术，绘制不同毒物暴露下的内皮死亡图谱。