SARM1碱基交换抑制剂在低剂量下诱导SARM1激活与神经退行性变的机制研究

本研究揭示了SARM1碱基交换抑制剂(BEIs)在低剂量下的"双刃剑"效应：通过实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型和体外神经元实验，发现亚抑制浓度的BEIs会通过促进SARM1超螺旋纤维形成，加剧NAD+ 水解和轴突损伤。该发现发表于《npj Drug Discovery》，为开发神经退行性疾病靶向药物提供了关键安全警示。

　　

在神经科学领域，SARM1（Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1）的发现为理解轴突退行性病变机制打开了新窗口。作为NAD⁺
水解酶，SARM1在多种神经系统疾病如多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症中扮演关键角色。传统观点认为抑制SARM1活性是治疗这类疾病的有效策略，然而F. Hoffmann-La Roche Ltd的研究团队在《npj Drug Discovery》发表的研究却揭示了令人意外的发现：某些SARM1抑制剂在特定条件下竟会"倒戈相向"，反而加速神经退行性进程。

研究团队聚焦于SARM1碱基交换抑制剂(BEIs)这类特殊的小分子化合物。这类抑制剂本应通过"前药"机制发挥作用——在SARM1催化下与ADPR共价结合形成活性抑制剂。然而通过EAE小鼠模型和人类iPSC来源的运动神经元实验，研究人员观察到低剂量BEIs会引发剂量依赖性双向效应：高剂量(50 mg/kg)时抑制神经损伤，而低剂量(2 mg/kg)却显著加重EAE症状，使血清神经丝轻链(NfL)水平升高41%。这种"低剂量毒性"现象在体外实验中同样明显，当存在亚激活浓度的神经毒素vacor(5 μM)时，1 nM的BEIs可使人类神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞死亡率增加2.3倍。

关键技术方法包括：建立EAE小鼠模型进行为期28天的BEIs剂量梯度(2/10/50 mg/kg)测试；采用质谱法检测SARM1介导的NAD⁺
水解活性；利用iPSC分化的运动神经元进行72小时神经突退化监测；通过Uman Diagnostics开发的NfL ELISA试剂盒定量轴突损伤程度。

主要研究结果：

低剂量SARM1 BEI加剧EAE急性期神经退行性变
在EAE模型中，2 mg/kg RO-7529组比对照组提前3天出现症状，急性期血清NfL水平显著升高(p<0.0001)，脊髓腰段炎症灶数量增加67%。组织学显示该组出现典型脱髓鞘改变（评分3级），而50 mg/kg组则表现出保护效应。

BEIs在亚抑制浓度激活SARM1酶活
体外NAD⁺
水解实验显示，200 μM NAD⁺
条件下，10 nM BEIs使ADPR/NAD⁺
比值升高1.8倍，表明SARM1活性被反常激活。这种效应在20-60 μM低NAD⁺
浓度时更为显著。

神经毒素协同作用揭示机制特异性
在5 μM vacor存在时，1 nM BEIs使iPSC运动神经元NfL释放量增加3.2倍(p<0.001)，并伴随明显的神经突退化。对比实验证实，同为SARM1抑制剂的变构抑制剂EV-99和NAMPT抑制剂FK-866均无此效应，说明该现象是BEIs特有的碱基交换机制所致。

研究结论指出，BEIs通过形成ADPR加合物，促进SARM1发生液-固相变，形成具有完全NAD⁺
水解活性的超螺旋纤维 condensates。这一发现不仅解释了低剂量激活/高剂量抑制的悖论现象，更对临床转化提出重要警示：在SARM1部分激活的病理状态下（如NMDA受体过度激活时），亚治疗剂量的BEIs可能加速神经退行性进程。作者建议未来SARM1靶向药物开发应优先考虑非BEI类抑制剂（如变构抑制剂），并在临床试验中纳入NfL等生物标志物进行严格监测。