乳腺早期肿瘤的遗传学特征解析：平坦型上皮不典型增生及其相关导管和小叶病变的新一代测序研究

本研究针对乳腺低级别肿瘤通路中最早期的形态学前驱病变——平坦型上皮不典型增生（FEA）的遗传驱动机制展开探索。研究人员通过新一代测序技术分析39例同步病变样本，首次揭示FEA高频携带PIK3CA、NCOR1、CBFB等基因突变，证实其与高级别导管原位癌（DCIS）、小叶原位癌（LCIS）及浸润癌的克隆相关性，为乳腺肿瘤早期演化提供了关键分子证据。

　　

乳腺肿瘤的发生发展是一个多阶段演进过程，尽管浸润性乳腺癌（IBC）的分子特征已被广泛研究，但早期导管内病变的驱动机制仍是未解之谜。平坦型上皮不典型增生（FEA）作为低级别肿瘤通路中最早被识别的癌前病变，其突变图谱和向高级别病变转化的遗传基础长期缺失。这一认知空白直接制约了乳腺癌早期干预策略的开发。

为破解这一难题，加州大学旧金山分校的研究团队在《Modern Pathology》发表了开创性研究。他们采用靶向新一代测序技术（UCSF500 panel），对13例患者的39个同步病变（包括FEA、非典型导管增生ADH、导管原位癌DCIS、小叶原位癌LCIS及浸润癌）进行系统分析，结合克隆演化和拷贝数变异分析，首次绘制了FEA的分子图谱。

关键实验方法
研究选取13例含FEA及其同步病变的手术标本，通过显微切割确保病变区域纯度。采用UCSF500 panel（479个癌症相关基因）进行靶向测序，检测单核苷酸变异和小片段插入缺失；通过ICHORCNA算法分析染色体拷贝数变异；运用PyClone进行克隆进化分析。

Study population
队列包含12例纯FEA和5例FEA/早期ADH混合病变，以及与之关联的DCIS、LCIS和浸润性导管/小叶癌。所有病例均经病理学复核确认，确保形态学分类准确性。

Genetic profile of flat epithelial atypia
FEA展现出与TCGA luminal A型浸润癌相似的突变谱：78%存在PIK3CA突变（热点突变E545K、H1047R），44%携带NCOR1（核受体共抑制因子1）和CBFB（核心结合因子β）突变，22%存在GATA3（乳腺管腔细胞分化关键因子）和RUNX1（造血转录因子）突变。值得注意的是，56%病例呈现1号染色体长臂（1q）增益与16号染色体长臂（16q）缺失的经典低级别肿瘤拷贝数变异模式。

克隆演化分析
除1例DCIS外，所有同步病变均显示克隆相关性。FEA中检测到的CBFB、NCOR1等突变在部分高级别病变中丢失，提示肿瘤进化过程中的亚克隆选择。DCIS较FEA表现出更复杂的基因组改变，包括PI3K通路基因（PTEN、AKT1）、染色质重塑基因（ARID1A）和TP53突变。LCIS特征性的CDH1突变未在配对FEA中发现，暗示小叶表型可能为晚期获得事件。

Discussion
该研究首次证实：1）luminal型乳腺癌特征性遗传改变（如PIK3CA突变）在FEA阶段即已存在；2）CBFB/RUNX1二聚体编码基因突变可能是低级别通路早期驱动事件；3）导管与小叶肿瘤可通过共同前体克隆分化而来，如Rosen三联症病例中DCIS、LCIS和浸润癌共享起源克隆。这些发现为乳腺肿瘤"场癌化"理论提供了分子依据，对早期病变风险分层具有重要临床意义。

研究创新性地揭示：FEA并非单纯的形态学改变，而是具有明确遗传异常的肿瘤性病变。PIK3CA抑制剂等靶向治疗在极早期阶段的潜在应用价值值得探索。该成果为理解乳腺肿瘤演化树提供了关键拼图，将推动乳腺癌二级预防策略的精准化发展。