上调血管内皮KCa 2.3通道表达可缓解小鼠肺动脉高压

本研究针对肺动脉高压（PH）中内皮依赖性超极化（EDH）功能受损的关键机制，通过构建内皮特异性KCa 2.3腺相关病毒（AAV-Kcnn3），在SuHx和MCT两种PH模型小鼠中证实：上调KCa 2.3表达可改善小肺动脉血管舒张功能，显著缓解右心室肥厚等PH表型，为早期PH治疗提供了新靶点。

　　

肺动脉高压（PH）是一种以肺血管进行性重塑和压力升高为特征的致命性疾病，最终导致右心衰竭。尽管现有疗法如吸入一氧化氮（NO）和前列环素类似物能部分缓解症状，但对远端小肺动脉的舒张效果有限，临床治愈率仍不理想。这背后的核心问题在于内皮功能障碍——尤其是内皮依赖性超极化（EDH）通路的损伤。EDH通过激活钙激活钾通道（如K_Ca
2.3）介导小动脉舒张，但其在PH中的作用机制和治疗潜力尚不明确。

西安交通大学第一附属医院的研究团队在《Molecular Pharmacology》发表的研究填补了这一空白。通过分析PH患者肺组织和两种经典小鼠PH模型（SuHx和MCT），发现肺动脉内皮细胞中K_Ca
2.3表达显著下调。研究人员构建了内皮特异性AAV-Kcnn3病毒，证实其可恢复EDH介导的血管舒张功能，并显著改善血流动力学指标和心脏重构。该研究首次揭示K_Ca
2.3通道是PH早期干预的潜在靶点。

关键技术包括：生物信息学分析GSE243193数据集、内皮特异性AAV载体构建、离体血管张力测定（myograph）、超声心动图评估右心室功能，以及免疫组化分析肺血管重塑。

【Expression of K_Ca
2.3 channels in pulmonary arterial endothelium was reduced in PH】
通过RNA测序和免疫印迹发现，PH患者和模型小鼠的肺动脉内皮中KCNN3 mRNA和K_Ca
2.3蛋白表达均降低，与BMPR2等已知PH相关基因变化趋势一致。

【AAV-Kcnn3治疗改善PH表型】
在SuHx和MCT模型中，AAV-Kcnn3处理使肺动脉内皮K_Ca
2.3表达恢复至正常水平80%以上。离体实验显示，治疗组小动脉对EDH激动剂NS309的舒张反应增强2.3倍，血管内皮功能显著改善。

【血流动力学与心脏重构改善】
治疗组右心室收缩压降低35%， Fulton指数（右心室肥厚指标）下降28%，肺血管中膜厚度减少42%，且右心室游离壁厚度明显减小。超声显示右心室功能参数TAPSE（三尖瓣环位移）提升1.5倍。

讨论部分指出，K_Ca
2.3下调是PH早期事件，其通过损害EDH通路促进血管收缩和重塑。AAV-Kcnn3治疗不仅验证了该靶点的治疗价值，更突破现有疗法对远端肺动脉作用不足的局限。值得注意的是，该研究采用临床相关PH模型（SuHx和MCT），且人类样本数据与动物实验结果相互印证，增强了转化医学意义。

结论强调，内皮特异性K_Ca
2.3上调通过修复EDH介导的血管舒张，有效阻断PH进展。该策略为开发精准靶向小肺动脉的新型疗法提供了理论依据，未来或可与其他血管舒张剂联用以提升疗效。研究团队特别提示，AAV载体在肺内皮的高转染效率（>70%）为其临床转化提供了技术保障。