肥胖小鼠代谢调控的关键实验变量解析：笼养方式与性别的协同作用

本研究针对饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型实验可重复性差的难题，跨国团队通过多中心实验设计（6个研究单元/338只C57BL/6JBomTac小鼠），系统评估了饮食、笼类型、温度及群居/独居等变量对代谢表型的影响。发现群居饲养是仅次于性别和饮食的第三大代谢紊乱驱动因素，独居小鼠体重增长降低50%、能量消耗增加且葡萄糖耐受性提升20%。该研究为代谢疾病实验设计标准化提供了关键依据。

　　

代谢研究领域长期面临实验可重复性差的挑战，尤其在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，不同实验室得出的结果常存在显著差异。这种"实验间变异"严重阻碍了代谢疾病机制研究和药物开发的进展。问题的根源在于，影响小鼠代谢表型的实验变量尚未被系统量化——从饲养温度到笼具类型，从饮食配方到社交环境，这些因素如何相互作用？哪些才是关键调控节点？

为破解这一难题，跨国研究团队开展了一项规模空前的多中心实验。研究人员将338只C57BL/6JBomTac小鼠（含雌雄个体）分配至两国六个研究单元，设置差异化的饲养条件：包括标准/高脂饮食、不同类型笼具、22°C/30°C环境温度，以及最具创新性的对比——群居饲养（标准5只/笼）vs.独居饲养。同时保留26只供应商处小鼠作为基线参照。通过线性混合模型（Linear Mixed Model, LMM）分析，团队首次量化了各变量对体重增长、葡萄糖耐受性、肝脏及内脏脂肪组织（VAT）重量等代谢指标的影响权重。

关键技术包括：多中心标准化实验设计（确保操作流程一致）、间接热量测定系统（监测能量消耗EE和呼吸交换率RER）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT），以及基于线性混合模型的统计学分析（解析变量贡献度）。

研究结果揭示三大核心发现：

1. 变量贡献度排序：性别（Sex）>饮食（Diet）>饲养方式（Housing）构成前三大代谢决定因素。其中群居饲养的负面影响远超预期，其对代谢紊乱的贡献度接近饮食干预的70%。
2. 独居饲养的代谢优势：与群居小鼠相比，独居个体表现出：
   • 体重增长减少50%（p<0.001）
   • 能量消耗提升12%（p=0.003）
   • 呼吸交换率（RER）降低0.05单位（反映脂代谢增强）
   • 葡萄糖耐受性改善20%（OGTT曲线下面积AUC下降）
3. 温度与笼具的协同效应：30°C饲养显著缓解高脂饮食引起的代谢异常，但该效应在群居环境中被部分抵消；开放式笼具（Open-type）比隔离式更易诱发体重增长。

讨论部分强调，该研究首次建立"实验变量-代谢表型"的量化关系图谱，特别是揭示社交压力（通过群居饲养实现）作为独立代谢干扰因子的重要作用。独居小鼠表现出的"代谢保护"现象，可能源于应激激素水平降低和棕色脂肪组织（BAT）活化增强的双重机制。这些发现不仅为优化代谢研究实验方案提供具体指导（如建议关键实验采用独居饲养），更推动建立"代谢研究变量报告标准"，有望显著提升领域内研究的可重复性。论文发表于《Molecular Metabolism》，被同期评论誉为"代谢研究标准化进程的里程碑"。