脂肪酸合成酶通过POMC神经元与肾上腺素能信号调控葡萄糖及能量稳态的机制研究

本研究针对下丘脑脂肪酸合成酶(FASN)如何通过POMC神经元调控代谢这一科学问题，利用条件性基因敲除小鼠模型，结合电生理学、光遗传学和药理学方法，揭示FASN通过影响神经元活性和肾上腺素能信号通路调控摄食、能量消耗和葡萄糖稳态的分子机制，为代谢性疾病治疗提供新靶点。

　　

研究背景
在全球肥胖和糖尿病流行的大背景下，下丘脑能量感知机制成为代谢研究焦点。作为中枢能量代谢调控的关键节点，阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)神经元通过整合外周代谢信号调控摄食行为，但其分子调控机制尚未完全阐明。脂肪酸合成酶(FASN)作为脂质合成的核心酶，近年被发现在下丘脑神经元中具有非经典功能，但其在特定神经元亚群中的作用及其发育阶段依赖性效应仍存在知识空白。

研究方法
研究人员采用POMC-Cre转基因小鼠模型，分别构建胚胎期和出生后FASN条件性敲除小鼠，通过代谢笼系统监测能量代谢参数。采用膜片钳技术记录神经元电活动，结合光遗传学刺激验证功能联系。通过肾上腺素受体拮抗剂处理和qPCR分析探究交感神经调控机制。

研究结果
Objective
证实下丘脑FASN通过POMC神经元调控能量平衡，重点关注其对葡萄糖代谢的神经元特异性机制。

Methods
实验设计包含两个关键时间点的基因干预：①胚胎期敲除显示永久性代谢编程效应；②成年期诱导敲除揭示急性调控作用。多维度检测包括：间接 calorimetry 能量消耗测定、双能X线吸收法体成分分析、葡萄糖耐量试验等。

Results

1. FASN缺失导致POMC神经元自发放电频率增加2.3倍，伴随基础代谢率提升12%
2. 发育阶段特异性效应：胚胎敲除组出现持续性体重下降(-18%)，而成年敲除仅表现短暂代谢改善
3. 肾上腺素能通路介导：β₂
   -AR拮抗剂可完全逆转FASN缺失引起的胰岛素敏感性改善

Conclusions
该研究首次阐明：1) FASN通过调控POMC神经元兴奋性影响能量收支平衡；2) 发育关键期FASN活性决定代谢设定的长期程序化效应；3) 交感-肾上腺轴是FASN-POMC通路下游的重要效应器。这些发现为开发基于神经元特异性FASN调控的代谢疾病干预策略提供理论依据，特别提示早期生命阶段的代谢干预可能产生持续获益。论文发表于《Molecular Metabolism》，为理解中枢代谢调控的时空特异性提供了新模式。