ERG状态逆转MTAP高表达在前列腺癌根治术后的预后价值：一项基于17,747例样本的大规模组织微阵列研究

本研究针对前列腺癌中MTAP（S-methyl-5′-thioadenosine phosphorylase）表达的临床意义展开，通过分析17,747例根治术样本的组织微阵列（TMA），发现MTAP缺失率仅0.3%，但其高表达在ERG阴性肿瘤中与不良预后显著相关（p<0.0001），而ERG融合阳性肿瘤中该关联被完全逆转。研究揭示了MTAP作为ERK状态依赖性生物标志物的新机制，为前列腺癌精准分层治疗提供新靶点。

　　

前列腺癌作为男性高发恶性肿瘤，其分子分型与治疗策略的精准化一直是研究热点。尽管MTAP（S-methyl-5′-thioadenosine phosphorylase）缺失在其他癌种中已被证实可通过"合成致死"效应提供治疗窗口，但该基因在前列腺癌中的临床意义长期存在争议——早期研究报道9p21缺失率高达40%，而近期数据却显示MTAP缺失不足1%。更矛盾的是，有研究表明MTAP抑制剂反而能阻断雄激素敏感型前列腺癌生长。这种认知鸿沟亟需大规模临床样本验证，尤其需要阐明MTAP与前列腺癌关键分子事件（如TMPRSS2:ERG融合）的交互机制。

德国汉堡大学医学中心的研究团队在《Neoplasia》发表了一项里程碑式研究。通过对17,747例根治术样本构建的组织微阵列（TMA）进行系统性分析，结合免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）技术，揭示了MTAP表达与ERG状态的动态互作规律。研究发现MTAP缺失仅存在于0.3%的肿瘤中，且均经FISH证实为9p21纯合缺失。但更突破性的发现是：在ERG阴性肿瘤中，MTAP高表达（3+）与晚期pT分期（p<0.0001）、高Gleason评分（p<0.0001）及早期PSA复发（p<0.0001）显著相关；而在ERG阳性肿瘤中，这一关联完全逆转——低MTAP表达（1+）反而提示不良预后（p=0.0012）。多因素分析证实MTAP是ERG阴性肿瘤的独立预后因子（HR=1.32，p=0.003）。

关键技术方法包括：1）17,747例前列腺癌根治术样本的组织微阵列（TMA）构建；2）经膀胱癌样本验证的MTAP免疫组化（IHC）标准化检测；3）9例MTAP缺失病例的9p21 FISH验证；4）与13,089例ERG表达数据和11种染色体缺失数据的整合分析。

【MTAP表达在正常与癌变前列腺组织中的分布】
正常腺体呈现弱-中度胞浆染色，而癌组织呈现显著异质性：42.7%为3+强表达，42.2%为2+中度表达，14.8%为1+弱表达。值得注意的是，相邻正常与癌变腺体的对比显示，MTAP在癌变过程中既可上调也可下调。

【ERG融合状态对MTAP表达的调控】
ERG阳性肿瘤的MTAP高表达率（92.8%）显著高于阴性组（78%，p<0.0001），但MTAP缺失组中ERG阳性率（44.8%）与总体人群（45.2%）无差异，提示ERG不直接影响MTAP缺失，但可能调控其表达水平。

【ERK状态依赖的预后反转现象】
在5,712例ERG阴性肿瘤中，3+ MTAP表达与pT3b-4期（33.8% vs pT2期26.9%）、Gleason≥4+4（33.2% vs ≤3+3 25.5%）显著相关；相反，4,706例ERG阳性肿瘤中，3+表达率随分期升高而降低（pT2期61.7%→pT3b-4期50.3%）。生存分析显示，ERG阴性组3+ MTAP患者的5年无复发生存率降低40%，而ERG阳性组1+患者风险增加2.3倍。

【分子机制探索】
MTAP表达与AR（雄激素受体）呈正相关（p<0.0001），且在ERG阴性组中与Ki67标记指数（Ki67LI）显著正相关（3+组3.3±0.1 vs 1+组1.7±0.1）。染色体缺失分析发现，ERG阴性组中MTAP高表达与PTEN（p<0.0001）、8p21（p<0.0001）缺失正相关；而ERG阳性组中则与12p13（p<0.0001）、18q21（p=0.0006）缺失负相关。

这项研究首次揭示MTAP在前列腺癌中的双重人格特征：在ERG阴性背景下，其高表达通过支持嘌呤合成促进肿瘤进展；而在ERG阳性环境中，MTAP可能通过调节PRMT5（protein arginine N-methyltransferase 5）活性抑制ERK依赖的致癌通路。临床转化方面，该发现提示：1）MTAP缺失靶向治疗仅适用于极少数（0.3%）患者；2）ERG阴性患者中MTAP可作为新型预后标志物；3）ERG阳性肿瘤对PRMT5抑制剂的敏感性可能受MTAP表达水平调控。这些结论为前列腺癌的分子分型与精准治疗策略提供了全新视角。