靶向调控脊髓兴奋性中间神经元促进慢性脊髓损伤后呼吸功能恢复

针对慢性颈髓损伤(cSCI)导致的呼吸功能障碍这一临床难题，研究人员通过靶向激活颈段脊髓兴奋性中间神经元(eINs)，首次证实其在伤后12周仍保持结构完整，利用化学遗传学(DREADD)技术特异性调控C4-C5节段eINs可显著改善慢性期呼吸功能，为开发非侵入性神经调控疗法提供了新靶点。

　　

慢性颈髓损伤(cSCI)患者长期面临呼吸功能衰竭的致命威胁，现有机械通气和膈肌起搏等治疗手段存在侵入性强、副作用明显等局限。更关键的是，成人中枢神经系统再生能力有限，使得慢性期功能恢复成为重大挑战。在此背景下，研究人员将目光投向脊髓内具有神经可塑性的兴奋性中间神经元(eINs)——这些神经元在急性期损伤后能自发整合入呼吸神经网络，但其在慢性期的存活状态和治疗潜力尚未明确。

美国研究人员团队在《Neurobiology of Disease》发表的研究中，创新性地结合转基因小鼠模型(VGluT2^cre
; LSL-tdTomato)和化学遗传学技术(DREADD)，通过立体定位注射AAV病毒实现C4-C5节段eINs的精准靶向，采用全身体积描记术(WBP)动态监测清醒动物呼吸参数，结合三维形态学分析(Sholl分析)评估神经元结构重塑。

研究首先通过立体学计数证实：在C2单侧半切损伤8周和12周后，损伤同侧C3-C5节段eINs数量与未损伤组无显著差异，且主要分布于呼吸相关中间灰质(laminae 5-7)。这为慢性期干预提供了解剖学基础。

通过特异性表达hM3D(Gq)受体，研究发现单次给予DREADD激动剂CNO(0.5 mg/kg)即可在伤后6周和12周显著提升呼吸频率、潮气量和吸气峰流量，且效果持续稳定。值得注意的是，这种改善在清醒动物中实现，避免了麻醉药物对呼吸的干扰。

但连续2周的每日CNO刺激并未产生累积效应，反而在第8周出现短暂功能抑制。形态学分析揭示，长期刺激导致呼吸脊髓神经元树突体积、表面积和长度显著减小，但胞体结构保持完整，提示存在稳态性突触修剪。

该研究首次系统论证了三个重要发现：1) 颈段eINs在慢性cSCI中具有罕见的结构稳定性；2) 靶向化学遗传学调控可"按需"改善慢性期呼吸功能；3) 间歇性刺激策略可能优于持续刺激。这些发现为开发精准神经调控疗法提供了理论依据，尤其对完全性高位颈髓损伤患者具有重要转化价值。研究同时提示，未来需要优化刺激参数以避免神经回路过度适应，并在更具临床代表性的挫伤模型中验证该策略的普适性。

这项突破性工作不仅为呼吸神经环路重塑机制提供了新见解，更开创了通过调控脊髓固有回路治疗慢性神经功能障碍的新范式，为多系统退行性疾病的神经调控治疗提供了重要参考。