二氢澳磺醇通过Nrf2/HO-1通路缓解大鼠周围神经病变的镇痛抗炎作用机制研究

本研究针对神经病理性疼痛治疗瓶颈，探索了软珊瑚提取物二氢澳磺醇(WA25)通过激活Nrf2/HO-1信号通路减轻慢性压迫性损伤(CCI)模型大鼠神经炎症和氧化应激的作用机制。研究发现WA25能显著抑制脊髓背角(SCDH)星形胶质细胞活化，降低促炎因子释放，其镇痛效果可被HO-1抑制剂ZnPP逆转。该研究为开发靶向抗氧化应激通路的新型镇痛药物提供了实验依据。

　　

神经病理性疼痛如同身体里的"错误警报"，全球约7-10%人群深受其扰，其社会经济负担甚至超过艾滋病和癌症。现有药物仅对20-40%患者有效，且伴随严重副作用。这种顽固性疼痛的背后，是脊髓背角(SCDH)区域神经炎症与氧化应激的恶性循环——活化的星形胶质细胞释放炎性因子，过量活性氧(ROS)又加剧神经敏化。虽然核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)通路被证实是调控这一过程的关键开关，但如何精准激活该通路仍是治疗难题。

来自中国台湾的研究团队将目光投向海洋天然产物。二氢澳磺醇(WA25)作为台湾软珊瑚Cladiella australis的合成前体，此前已被发现具有抗动脉粥样硬化等活性。研究人员通过慢性坐骨神经压迫(CCI)模型，采用鞘内给药方式，结合热痛觉行为学测试、免疫荧光染色等技术，系统评估了WA25对神经病理性疼痛的干预效果。

关键技术方法
实验选用250-285g雄性Wistar大鼠建立CCI模型，通过鞘内注射0.1-10μg梯度剂量WA25，采用热板试验测定最大可能效应百分比(MPE%)评估镇痛效果。运用免疫荧光技术检测脊髓背角Nrf2核转位、HO-1表达及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)标记的星形胶质细胞活化情况，并通过HO-1特异性抑制剂锌原卟啉(ZnPP)进行通路验证。

主要研究结果

WA25缓解CCI诱导的痛觉敏化
剂量效应曲线显示1μg WA25即可显著延长大鼠缩足潜伏期(PWL)，最佳镇痛剂量5μg使MPE%提升至约80%。该效果呈剂量依赖性，且不影响运动功能。

抑制神经炎症与氧化应激
WA25处理组脊髓背角促炎因子IL-6、TNF-α水平显著降低，同时减少MDA（丙二醛，氧化应激标志物）积累，提升SOD（超氧化物歧化酶）活性。值得注意的是，WA25选择性地抑制星形胶质细胞而非小胶质细胞的活化。

激活Nrf2/HO-1通路
机制研究发现WA25促进Nrf2核转位而不影响其抑制剂Keap1表达，使HO-1表达量增加3.2倍。当联合ZnPP给药时，WA25的镇痛抗炎效应被完全抵消，证实该通路的核心作用。

研究启示
该研究首次阐明WA25通过"Nrf2核转位-HO-1上调-氧化应激/炎症抑制"的级联反应缓解神经病理性疼痛。相较于传统镇痛药，这种海洋来源化合物具有靶向性强、副作用小的优势。特别是其对星形胶质细胞的特异性调控，为开发胶质细胞靶向疗法提供了新思路。未来研究可进一步优化给药途径，探索其在其他神经系统疾病中的应用价值。