综述：人工智能在神经系统疾病药物发现中的应用

这篇综述系统阐述了人工智能（AI）和机器学习（ML）在神经系统疾病药物研发中的前沿应用，涵盖靶点发现（如AChE、GSK-3β、Nav 1.8）、血脑屏障（BBB）预测模型及生成式AI设计新型分子等关键技术，为攻克阿尔茨海默病（AD）、癫痫等复杂疾病提供创新策略。

　　

人工智能在神经系统疾病药物发现中的应用

引言

神经系统疾病涵盖千余种病症，从常见病如阿尔茨海默病（AD）到罕见单基因疾病，均存在治疗药物匮乏的困境。传统药物研发成本高昂，中枢神经系统（CNS）药物临床成功率仅7%。人工智能（AI）和机器学习（ML）通过整合高通量筛选数据、蛋白质晶体结构及血脑屏障（BBB）渗透性等多元信息，为加速神经药物发现提供了新范式。

治疗需求与疾病负担

AD影响全球数千万患者，年耗资超1500亿美元，现有疗法仅缓解症状。癫痫患者达5000万，30%临床失败源于CNS毒性。阿片类药物滥用导致美国年损失5040亿美元，凸显神经系统疾病对社会经济的巨大负担。

机器学习与AI技术基础

ML通过算法从数据中学习规律（如支持向量机SVM、随机森林RF），而AI可超越训练数据创造新分子。例如，AlphaFold革新了GPCR结构预测，而生成式AI（如MegaSyn）能设计具有特定属性的化合物。

靶向酶类的ML模型

乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）是AD关键靶点。基于ChEMBL数据库的贝叶斯模型筛选出新型AChE抑制剂替洛隆（tilorone，IC₅₀
14.4 nM），而对比学习（CL）算法发现7种选择性BChE抑制剂，规避了AChE抑制的胃肠副作用。

GPCR与离子通道的ML应用

趋化因子受体CCR3/CCR4与脑卒中相关，ML模型筛选出抗癌药拉帕替尼（lapatinib）作为多靶点拮抗剂。嘌呤能受体P2Y₆
R与神经痛相关，ML识别出抗癌候选药ABBV-744。钠通道Na_v
1.8模型（ROC 0.84）发现钙通道阻滞剂尼卡地平（nicardipine）具有抑制活性（IC₅₀
0.6 μM）。

分子毒性预测

5-HT_2A
受体激活与致幻作用相关，基于PsychLight数据的SVC模型（AUC 0.76）可预测分子致幻风险。67个靶点的ML模型（平均AUC 0.88）能预警药物诱发癫痫风险，减少30%临床失败率。

血脑屏障穿透性优化

BBB穿透性是CNS药物核心挑战。贝叶斯模型（2296个分子，AUC 0.94）较传统MPO算法更准确（92.5% vs 74%）。例如，抗痛风药非布索坦（febuxostat）被预测为A_2A
AR调节剂。

生成式AI与知识图谱

MTMol-GPT模型设计出5-HT_1A
/D2双靶点神经精神药物。知识图谱整合1552个分子与137种疾病数据（AUC 97.4%），预测抗癫痫药阿坎酸（acamprosate）的新用途。

挑战与未来方向

尽管AI在靶点发现和分子设计展现潜力，但动物模型与人类疾病的差异仍是转化瓶颈。多学科团队协作与前瞻性实验验证将成为突破关键，尤其需关注罕见病和临床未满足需求领域。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献依据的结论）