CYBB：连接肺癌与房颤的关键免疫枢纽基因——基于生物信息学的分子机制与预后价值研究

本研究针对肺癌合并房颤(AF)患者比例上升的临床现状，通过生物信息学分析揭示CYBB作为关键免疫枢纽基因的双向调控机制。研究人员整合GSE8569（肺癌）和GSE41177（AF）数据集，运用WGCNA、PPI网络和生存分析等技术，发现CYBB在肺癌中低表达（保护性作用）而在AF中高表达（促炎作用），其通过NADPH氧化酶(NOX2)调控ROS和M1巨噬细胞浸润影响疾病进程。该研究为共病患者的精准治疗提供新靶点。

　　

研究背景与科学问题
肺癌和房颤(AF)看似分属不同系统疾病，但临床数据显示两者共病率显著上升。肺癌患者发生AF的风险较常人高2-3倍，而AF又可能通过血栓栓塞等并发症加剧肺癌预后不良。这种"恶性循环"背后是否存在共同的分子开关？传统研究多聚焦于单一疾病机制，对两者交叉调控网络的认识仍属空白。更关键的是，现有治疗策略往往顾此失彼——例如抗肿瘤药物可能诱发心律失常，而抗凝治疗又增加肺癌出血风险。破解这一临床困境，亟需从分子层面寻找兼具诊断和治疗潜力的关键靶点。

潍坊市第二人民医院呼吸与危重症医学科联合中国医学科学院阜外医院的研究团队另辟蹊径，将目光投向免疫-氧化应激调控网络。既往研究表明，NADPH氧化酶家族成员CYBB（编码NOX2的gp91^phox
亚基）在免疫防御和心血管疾病中扮演双重角色，但其在肺癌与AF中的"阴阳平衡"机制尚未阐明。研究团队创新性地采用跨疾病生物信息学分析策略，成果发表于《Journal of Cardiothoracic Surgery》。

关键技术方法
研究整合GEO数据库中肺癌(GSE8569)和AF(GSE41177)的转录组数据，通过limma包筛选差异表达基因(DEGs)。采用WGCNA构建基因共表达网络，结合STRING数据库建立PPI互作网络，通过CytoScape的MCODE插件鉴定核心模块。利用CIBERSORT评估免疫细胞浸润，TCGA数据验证预后价值。关键分析均设置FDR<0.05的统计学阈值。

主要研究发现

差异表达基因特征
598个共享DEGs中，CYBB呈现最显著的双向表达模式：

• 肺癌组织较正常组织下调2.1倍（p=3.2×10^-5
  ）
• AF组织较正常组织上调1.8倍（p=1.7×10^-4
  ）

功能富集分析
GO分析显示DEGs显著富集于：

• 生物过程：免疫系统过程（FDR=2.3×10^-8
  ）、ROS代谢（FDR=4.1×10^-6
  ）
• 细胞组分：NADPH氧化酶复合体（FDR=7.9×10^-5
  ）
  KEGG通路突出显示p53信号（p=0.003）和细胞周期（p=0.007）通路。

WGCNA共表达网络
选取β=10构建无标度网络（R²
=0.85），鉴定出18个模块。其中棕色模块（包含CYBB）与肺癌表型相关性最强（r=0.72, p=1×10^-6
）。

免疫浸润特征
CIBERSORT显示CYBB表达与M1巨噬细胞浸润呈正相关（r=0.64, p=0.002）。肺癌组织中M1比例较正常组织降低37%（p=0.008），提示免疫抑制微环境。

预后价值验证
TCGA数据分析显示：

• CYBB低表达患者5年生存率降低42%（HR=1.89, 95%CI 1.32-2.71）
• ROC曲线下面积(AUC)达0.81（敏感性82%，特异性76%）

结论与展望
该研究首次系统揭示CYBB作为肺癌与AF的"分子桥梁"：在肺癌中，CYBB下调导致ROS生成减少和M1巨噬细胞抑制，促进肿瘤免疫逃逸；在AF中，CYBB过表达则通过氧化应激-炎症级联反应驱动心房重构。这种"一基因双效应"的发现为共病治疗提供新思路：针对肺癌患者可开发CYBB激动剂（如miR-34a-5p抑制剂）增强抗肿瘤免疫，而对AF患者采用CYBB特异性抑制剂（如靶向NOX2的小分子）可能减轻心脏损伤。

研究仍存在样本量局限（尤其AF队列仅38例），未来需通过类器官共培养模型和条件性基因敲除动物实验验证机制。临床转化方面，探索CYBB表达水平指导抗PD-1/抗凝联合治疗方案的选择，将是从基础到临床的重要突破方向。