综述：肝纤维化中核酸甲基化蛋白翻译后修饰的新见解

这篇综述系统阐述了翻译后修饰（PTM）在调控DNA/RNA甲基化蛋白（如DNMTs、TETs、METTL3等）中的关键作用，揭示了磷酸化、乙酰化、泛素化等修饰通过表观遗传机制（如m6 A、5-mC）影响肝星状细胞（HSCs）活化及细胞外基质（ECM）沉积的分子通路，为肝纤维化治疗提供新靶点。

　　

肝纤维化中核酸甲基化蛋白翻译后修饰的调控机制

1. 引言

肝纤维化是慢性肝损伤导致的病理过程，以肝星状细胞（HSCs）活化及ECM过度沉积为特征。近年研究发现，DNA/RNA甲基化及其蛋白调控因子的PTM（如磷酸化、乙酰化）通过表观遗传机制参与纤维化进程，例如DNMT1的磷酸化修饰可改变其DNA结合能力，而METTL3的乙酰化调控m⁶
A修饰水平，进而影响促纤维化基因表达。

2. DNA甲基化蛋白的PTM与肝纤维化

2.1 DNMTs的修饰调控

• 磷酸化：CK1δ/ε介导DNMT1 Ser146磷酸化会降低其与DNA亲和力，导致胶原基因异常去甲基化；AKT1对Ser143的磷酸化则干扰Lys142单甲基化，促进炎症基因表达。
• 乙酰化：HDAC抑制剂通过增强DNMT1乙酰化，促使其通过泛素-蛋白酶体途径降解，从而抑制HSCs活化。
• 泛素化：USP7通过去泛素化稳定DNMT1，而抑制USP7可恢复抗纤维化基因（如HGF）表达。

2.2 MBDs与TETs的修饰
MBD2磷酸化削弱其与甲基化CpG结合能力，导致COL1A1上调；TET2乙酰化异常则降低α-SMA启动子甲基化水平，加速HSCs向肌成纤维细胞转化。

3. RNA甲基化蛋白的PTM与肝纤维化

3.1 m⁶
A修饰调控

• METTL3：ATM介导的Ser43磷酸化增强其定位至DNA损伤位点，促进m⁶
  A依赖的修复因子招募；而KAT2B介导的乙酰化则抑制METTL3-MTF1复合体形成，减少促癌基因表达。
• FTO：GSK-3磷酸化调控其稳定性，影响干细胞多能性相关基因（如Esrrb）的m⁶
  A水平，间接抑制HSCs活化。

3.2 其他RNA修饰
m⁵
C甲基转移酶NSUN2的磷酸化抑制其酶活性，而ALKBH5的K235乙酰化增强m⁶
A去甲基化能力，可能通过抑制线粒体分裂减轻纤维化。

4. 靶向PTM的治疗策略

• DNMT1：CK1δ/ε抑制剂（如PF-670462）或USP7小分子拮抗剂（FT671）可阻断异常甲基化。
• METTL3：恢复ATM介导的磷酸化以修复DNA损伤，或利用HDAC抑制剂调控乙酰化水平。
• 通路干预：靶向AMPK/PGC-1α通路（如激活USP18）可改善能量代谢并抑制ECM沉积。

5. 总结与展望

PTM通过动态调控核酸甲基化蛋白的功能网络，成为肝纤维化治疗的潜在突破口。未来需深入探索PTM交叉对话机制，并开发多靶点联合疗法以提升临床转化价值。