综述：人肠道类器官在非临床应用中预测口服药物处置、毒性及疗效的进展

这篇综述系统探讨了人肠道类器官（enteroids）在药物研发中的革新应用，尤其聚焦于其相较于传统模型（如Caco-2/LS180细胞系）在模拟小肠微解剖结构、生理功能及遗传特异性方面的优势。通过整合LGR5+ 隐窝基底柱状细胞（CBCs）衍生的3D/2D模型，作者详述了其在预测药物渗透性（Papp ）、首过代谢（DMETs）、药物相互作用（DDIs）及肠病疗效筛选中的潜力，为提升非临床数据转化至临床试验的可靠性提供了新范式。

　　

药物吸收与肠道首过代谢
口服药物的命运始于小肠，其复杂的解剖结构（如绒毛-隐窝单元）和细胞多样性（吸收性肠细胞、杯状细胞等）直接影响药物生物利用度。传统Caco-2模型因结肠来源、紧密连接过度形成及代谢酶表达异常，常低估药物的旁细胞转运或代谢活性。相比之下，LGR5⁺
CBCs衍生的肠道类器官（enteroids）不仅保留供体遗传背景和肠段特异性，还能分化为功能性上皮细胞群，精准模拟药物渗透性（如通过Transwell^?
单层测定P_app
）及首过代谢（如CYP3A4介导的氧化反应）。

药物诱导的胃肠道毒性
临床中约30%药物不良反应涉及胃肠道（DI-GITs），但传统模型难以区分黏膜损伤机制。肠道类器官通过再现肠上皮损伤（如NSAIDs诱导的紧密连接破坏）或炎症反应（如化疗药物激活的凋亡通路），为毒性机制研究提供动态平台。例如，“顶向外”3D类器官可直观评估药物对绒毛顶端细胞的直接损伤，而微生理系统（MPS）整合流体剪切力后，更真实模拟药物在蠕动环境下的毒性阈值。

结论
肠道类器官凭借其遗传保真性、功能多样性和技术可扩展性（如2D高通量筛选或3D疾病建模），正逐步取代动物模型和永生化细胞系，成为药物开发中预测吸收、毒性及疗效的“黄金标准”。未来研究需进一步优化类器官极化控制、基质模拟及多器官芯片联用，以填补转化医学的最后一公里空白。