西班牙血友病B基因治疗整合路径的构建与实践——BHEMOGEN项目多学科共识研究

为解决西班牙血友病B基因治疗临床整合缺乏标准化路径的问题，BHEMOGEN项目通过多学科专家共识构建了首个患者旅程路线图，提出6大关键环节优化方案，包括患者筛选、知情同意流程、治疗安全监测等，为罕见病基因治疗的临床转化提供实践范本。

　　

血友病B作为一种罕见的遗传性出血性疾病，因凝血因子IX（FIX）缺乏导致患者终身面临自发性出血风险，严重影响生活质量。尽管现有替代疗法可控制症状，但需频繁静脉输注且无法根治。2023年西班牙批准的首个血友病B基因疗法带来革命性突破，但如何将这种单次输注即可长期表达FIX的创新疗法整合至现有医疗体系，成为亟待解决的难题——当前西班牙既无基因治疗专用临床路径，也缺乏多学科协作标准，更面临肝毒性监测、长期随访等独特挑战。

为此，BHEMOGEN项目组集结10位跨领域专家（涵盖血液科、药学、肝病学、医院管理及患者代表），通过文献综述、结构化问卷、焦点小组等混合方法学，首次构建了西班牙血友病B基因治疗全流程路线图。研究发现现有诊疗体系需进行五大核心改进：患者筛选需新增感染科/免疫科专家评估AAV5中和抗体；治疗前必须由肝病科和心理学参与定制知情同意书；无基因治疗经验的中心需改造专用给药区域；短期随访需每周监测FIX水平和肝酶至3个月；长期需纳入WFH国际注册系统跟踪疗效。

关键技术方法包括：（1）针对西班牙NHS体系的灰色文献检索；（2）采用名义群体法对5大地区专家进行共识排序；（3）通过4分量表量化33项改进措施的优先级，其中特异性知情同意流程（重要性3.5±1.1）和临床变量标准化（可行性3.7±0.7）获最高共识。

研究结果具体呈现为：

1. 诊断环节：维持现有流程，因基因疗法适用于已确诊的成人患者。
2. 患者筛选：新增AAV5抗体检测（由免疫科执行）和肝功评估（肝病科参与），医院管理层需最终审批候选者。
3. 知情同意：创新性引入患者协会进行文件可读性测试，心理学支持决策过程。
4. 治疗实施：药房需在符合GMO规范的洁净区配药，参考Zolgensma?经验优化输注流程。
5. 随访体系：前3个月每周检测ALT/FIX，第2年起每半年评估，持续至少5年。

该研究被SETH（西班牙血栓与止血学会）等7大权威机构背书，其创新性体现在：首次将"医院管理者"纳入基因治疗决策链以保障资源调配；提出通过WFH注册系统实现全球数据共享；建立肝病科全程参与的独特监测框架。尽管存在样本量较小（n=10）和地区覆盖不全的局限，但为全球首个针对血友病B基因治疗的卫生系统整合方案，其"患者旅程"模型可扩展至其他基因疗法的临床转化。正如讨论部分强调，这项研究不仅解决了当前治疗碎片化问题，更通过优先级矩阵（表1）指明短期应聚焦知情同意流程优化（得分3.6）和临床变量标准化（得分3.7），而成本补偿机制（得分1.7）等复杂问题需中长期规划。这种将科学创新与卫生系统准备度同步推进的策略，为罕见病领域突破性疗法的落地提供了可复制的范式。