综述：甲硫氨酸氧化产物作为蛋白质氧化损伤的生物标志物及细胞代谢与毒性的调节剂

这篇综述系统探讨了蛋白质中硫氨基酸（Cys、胱氨酸和Met）的氧化修饰机制，重点解析了Met氧化产物（如亚砜、脱氢甲硫氨酸和砜）的形成途径、生物学效应及其作为氧化损伤标志物的潜力。文章揭示了1 O2 直接生成Met砜的非经典路径，强调了砜的代谢稳定性与酶抑制特性（如抑制谷氨酰胺合成酶GS），为氧化应激相关疾病研究提供了新视角。

　　

蛋白质氧化修饰的硫氨基酸靶点

蛋白质是生物系统中活性分子（如自由基、两电子氧化剂）的主要靶标，其干重占比超50%。含硫氨基酸——半胱氨酸（Cys）、胱氨酸和甲硫氨酸（Met）因硫原子的高反应性成为修饰热点。Cys可生成可逆/不可逆氧化产物（如磺酸类），而Met的氧化产物相对简单，以亚砜（Met sulfoxide）为主，但在特定条件下可形成环状脱氢甲硫氨酸或砜（Met sulfone）。

半胱氨酸与胱氨酸的氧化网络

Cys的巯基（-SH）易被自由基（如HO^•
、CO₃
^•-
）和两电子氧化剂（H₂
O₂
、HOCl）攻击，生成次磺酸、亚磺酸等产物。胱氨酸（二硫键）的氧化更为复杂，可经自由基加成或亲电反应生成硫代亚磺酸酯等中间体，最终裂解为磺酸根。值得注意的是，五元环状二硫化物（如硫辛酸）因轨道重叠效应更易被氧化。

甲硫氨酸氧化的双路径机制

自由基介导的氧化：HO^•
等自由基攻击Met硫原子形成羟基硫烷基自由基[R-S^•
(OH)-R']，后续反应依赖氧气环境——无氧时生成碳中心自由基，有氧时则通过超氧化物（O₂
^•-
）快速转化为亚砜。

两电子氧化剂的作用：H₂
O₂
、HOCl等通过形成卤代硫鎓离子中间体，水解后生成亚砜。其中，过氧单碳酸氢盐（HCO₄
^-
）的氧化效率比H₂
O₂
高70倍。单线态氧（¹
O₂
）则通过过氧硫氧化物中间体分支转化：若邻近Met残基可及，生成2分子亚砜；否则直接形成砜。这种“环境依赖”的路径选择解释了为何某些蛋白（如丙酮酸脱氢酶复合体）特定Met位点优先生成砜。

砜的生物学特性与应用潜力

与可被甲硫氨酸亚砜还原酶（Msr）修复的亚砜不同，砜在生物体内稳定存在，可能成为氧化损伤的特异性标志物。其四面体结构类似酶促反应过渡态，可竞争性抑制谷氨酰胺合成酶等关键代谢酶。在病理方面，砜已见于帕金森病（如DJ-1蛋白）和辐射损伤的肌动蛋白中，可能导致蛋白聚合功能障碍。

代谢干扰与治疗启示

动物实验显示，Met砜无法支持生长（大鼠利用率仅60%），且会阻断同型半胱氨酸甲基化。其抑制谷氨酰胺代谢的特性，或可被用于靶向肿瘤代谢（如肝细胞癌中抑制谷氨酰胺酶）。未来研究需明确砜在疾病中的时空分布规律，并开发针对其检测与调控的精准工具。