综述：脂质过氧化的化学机制

这篇综述系统阐述了天然脂质的自由基链式氧化（即过氧化）的化学框架，重点解析了氢原子转移（HAT）和烯烃加成等关键步骤，揭示了多不饱和脂肪酸（PUFA）和甾醇（如7-脱氢胆固醇/7-DHC）的复杂反应路径及其与铁死亡（ferroptosis）、Smith-Lemli-Opitz综合征（SLOS）等疾病的关联。

　　

1. 氧与脂质氧自由基

氧占地球大气的21%，但其与烃类反应的动力学屏障源于三重态氧的共振稳定（约100 kcal/mol）。脂质（如橄榄油）的燃烧研究可追溯至拉瓦锡时代，而现代化学揭示了氧与碳自由基的扩散限制性反应（速率>10⁹
M^?1
s^?1
），生成过氧自由基（ROO·）。后者通过氢原子转移（如从亚油酸）或加成到双键（如视网膜）驱动链式反应，其选择性受底物结构显著影响。

2. 过氧自由基反应的选择性

脂质C–H键的反应性跨度极大：饱和链（如棕榈酸酯）几乎惰性，而共轭多烯（如花生四烯酸）的速率常数可达10⁴
M^?1
s^?1
。7-DHC的C9–H键因与双键平面呈90°扭转角，反应性比胆固醇高200倍。膜脂质组成决定氧化倾向——含亚油酸或7-DHC的膜更易过氧化。

3. 氢原子转移生成的脂质自由基

3.1 烯丙基自由基

油酸酯氧化生成Δ9/11-氢过氧化物，经[2,3]-σ重排形成热力学产物。胆固醇的5α→7α过氧重排为协同过程，而7α→7β重排则解离为主。

3.2 戊二烯基自由基

亚油酸的“W”型戊二烯基自由基（k_H
=62 M^?1
s^?1
）通过β-断裂生成共轭产物，生物样本中9/13-反式/顺式氢过氧化物比例（>7:1）提示存在高效氢供体（如α-生育酚）。

3.3 β-过氧碳自由基的加成与环化

花生四烯酸过氧自由基经5-外型环化生成单环/双环[3.2.1]内过氧化物（异前列腺素前体），而分子内均裂取代（s_H
i）产生环氧醇。铁离子（Fe²⁺
）还原氢过氧化物生成的烷氧自由基（RO·）通过3-外型环化形成环氧化物，后者可开环生成4-羟基壬烯醛（HNE）等毒性产物。

3.5 7-脱氢胆固醇与7-脱氢链甾醇

7-DHC通过捕获膜自由基（k_H
比磷脂高50倍）抑制铁死亡，但其过量（如SLOS患者）导致神经毒性氧固醇积累。其C9自由基经s_H
i反应生成9-羟基-5,6-环氧化物，而双环[3.2.1]内过氧化物与发育障碍相关。

化学与生物学的交汇

从拉瓦锡到现代研究，脂质过氧化机制持续推动自由基病理学发展。异前列腺素作为氧化应激标志物，7-DHC在铁死亡中的双刃剑作用，以及SLOS与药物（如DHCR7抑制剂）的关联，凸显了化学机制解析对疾病干预的指导价值。