果糖摄入增强健康人单核细胞对脂磷壁酸介导的免疫应答的机制研究

本研究揭示了果糖（而非葡萄糖）通过诱导单核细胞Toll样受体2（TLR2）表达及激活转录因子SP1，显著增强其对革兰阳性菌毒素脂磷壁酸（LTA）的炎症反应。团队通过人群干预实验和体外细胞模型，证实果糖代谢依赖的KHK（酮己糖激酶）通路和ATP耗竭是关键调控环节，为代谢疾病患者易发感染提供了新的分子机制解释。

　　

研究背景与意义
在全球范围内，细菌感染仍是导致死亡的主要原因之一，而代谢疾病（如2型糖尿病）患者更易出现感染并发症。尽管已知高糖饮食与代谢紊乱相关，但果糖（fructose）如何影响免疫系统对细菌毒素的应答仍不明确。尤其值得注意的是，果糖在西方饮食中广泛存在（如含糖饮料），其摄入量与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）等疾病风险正相关。此前研究发现，果糖可升高血液内毒素水平并诱导外周血单核细胞（PBMCs）中TLR2/4表达，但这一现象是果糖直接作用还是继发于内毒素升高尚不清楚。

研究设计与方法
维也纳大学和耶拿大学医院的研究团队开展了两项交叉设计的人体干预试验（研究A和B），分别评估短期（3天）和急性（单次）果糖摄入对健康人免疫细胞的影响。研究A纳入10名受试者，采用25%总能量摄入的果糖或葡萄糖饮食；研究B让受试者饮用含110g果糖或麦芽糊精的饮料。通过密度梯度离心分离PBMCs、单核细胞及B/T细胞，采用实时荧光定量PCR检测基因表达，ELISA分析细胞因子（TNFα、IL-6、IL-1β），并利用Caco-2/单核细胞共培养模型模拟肠道-免疫交互作用。体外实验进一步通过SP1抑制剂（mithramycin）和KHK抑制剂验证代谢通路机制。

研究结果

1. 果糖特异性诱导单核细胞TLR2表达

   • 体外实验显示，50μM果糖处理6-12小时可显著上调单核细胞（而非B/T细胞）的TLR2 mRNA（3.2倍）及GLUT5/KHK表达（图1）。人体试验中，3天果糖饮食使PBMCs中GLUT5表达升高3倍（图1e）。

2. 增强LTA依赖性炎症反应

   • 果糖预处理的单核细胞在LTA刺激下，TNFα、IL-6和IL-1β mRNA表达分别增加3.2倍、2.7倍和5.8倍（图2）。Caco-2共培养模型中，果糖通过上调GLUT5促进单核细胞对LTA的敏感性（图3）。

3. SP1和KHK依赖的调控机制

   • 果糖处理12小时使单核细胞SP1蛋白水平升高，伴随早期ATP耗竭（图5a-b）。抑制SP1或KHK可阻断TLR2诱导（图5c-d），并降低LTA触发的IL-1β释放（图5f）。

结论与意义
该研究首次阐明果糖通过KHK-SP1-TLR2轴增强单核细胞对革兰阳性菌毒素的免疫应答。这一发现为解释代谢疾病患者感染易感性提供了新视角：果糖代谢导致的ATP耗竭和SP1激活可能是关键驱动因素。研究提示，减少游离果糖摄入或靶向KHK/SP1通路或可改善免疫失衡。论文发表于《Redox Biology》，为饮食-免疫互作领域提供了重要证据。未来需进一步探究长期果糖摄入及不同食物基质的影响。