铁离子调控细胞周期的新模型：转铁蛋白与铁蛋白的差异化作用机制

本研究针对铁离子在肿瘤细胞周期调控中的双重作用机制，通过对比转铁蛋白受体抗体T003和铁螯合剂DFO的处理效果，揭示了转铁蛋白（TfR1）介导的S期DNA合成与铁蛋白（FTH1）调控的G1/S期转换的差异化功能，为靶向铁代谢的抗癌药物开发提供了新策略。

　　

铁是细胞增殖不可或缺的微量元素，尤其在恶性肿瘤中需求更为旺盛。然而，铁离子如何精确调控细胞周期进程，特别是转铁蛋白（transferrin）和铁蛋白（ferritin）两种铁源是否具有差异化作用，一直是未解之谜。既往研究显示，铁螯合剂可诱导G1期阻滞，但日本大阪大学微生物病研究所的研究团队此前发现，选择性抑制转铁蛋白摄取会引发S期特异性DNA双链断裂，暗示两种铁源可能通过不同机制调控细胞周期。这一矛盾促使研究人员在《Redox Biology》发表了题为“Revised model for cell cycle regulation by iron”的突破性成果。

研究团队采用RNA测序、流式细胞术、蛋白质组学（LC-MS/MS）和单细胞转录组分析等技术，对比了转铁蛋白受体抗体T003和铁螯合剂DFO对NK细胞淋巴瘤模型的作用。通过EdU标记检测新生DNA合成，结合CRISPR筛选和线粒体活性分析，系统解析了铁代谢与细胞周期的关联机制。

3.1 细胞周期调控的差异化效应
实验显示，T003通过阻断转铁蛋白摄取导致S期阻滞，而DFO在高剂量（500 μM）下同时引发G1期阻滞。敲除铁蛋白重链基因FTH1重现了DFO的G1阻滞表型，证实铁蛋白储存铁对G1/S转换的关键作用。

3.2 S期特异性DNA合成障碍
单细胞测序发现，核糖核苷酸还原酶RRM2等铁依赖的DNA合成酶在T003敏感细胞中显著下调。EdU实验证实T003和DFO均抑制早期S期DNA合成，但仅DFO同时激活G1期检查点激酶CHK1。

3.3 铁剥夺的动力学差异
铁动态监测显示，DFO迅速耗竭胞内不稳定铁池（LIP），而T003主要抑制转铁蛋白内吞。值得注意的是，S期细胞高表达TfR1，提示其对转铁蛋白铁的特异性依赖。

3.5 Rb磷酸化调控机制
蛋白质组学揭示DFO特异性下调CDK4/cyclin D复合物，导致视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）去磷酸化。铁蛋白敲除实验进一步验证了储存铁对维持mTORC1-p70S6K-Rb通路的必要性。

3.6 线粒体功能障碍的次级效应
DFO引发线粒体活性氧（ROS）累积和氧化磷酸化障碍，而抗氧化剂MitoQ可部分逆转G1阻滞，说明线粒体毒性是DFO非特异性作用的根源。

该研究首次将铁调控细胞周期分为两个独立模块：转铁蛋白主要支持S期DNA合成，而铁蛋白储存铁通过mTORC1-CDK4轴驱动G1/S转换。这一发现不仅修正了传统认知，更为抗癌药物设计提供了重要启示——靶向转铁蛋白受体的抗体（如T003）可选择性杀伤高增殖肿瘤细胞，避免铁螯合剂对正常组织的广泛毒性。目前T003已进入针对侵袭性NK细胞白血病（ANKL）的II期临床试验（jRCT2061230008），展现出显著的转化潜力。

研究同时指出，静息期肿瘤干细胞可能对T003耐药，未来需探索联合治疗策略。此外，铁蛋白缺失引发线粒体ROS的具体机制仍有待阐明，这将是铁代谢研究的下一个突破口。