ATF4-MTHFD2轴调控白色脂肪组织褐变过程中的氧化还原稳态

本研究揭示了ATF4-MTHFD2轴在冷诱导白色脂肪组织（iWAT）褐变过程中调控线粒体氧化还原平衡的关键作用。研究人员通过构建脂肪细胞特异性ATF4敲除小鼠模型，结合代谢分析和分子实验，发现ATF4通过靶向调控线粒体一碳代谢酶MTHFD2的表达，维持NADPH/GSH系统稳态，从而避免ROS过度积累导致的线粒体功能紊乱和促炎反应。该研究为理解脂肪组织适应性产热的分子机制提供了新视角，并为代谢性疾病治疗策略的开发奠定了理论基础。

　　

在寒冷环境中，哺乳动物通过激活棕色和米色脂肪组织的产热功能维持体温，这一过程涉及白色脂肪组织（WAT）向米色脂肪的转化（即褐变）。然而，伴随线粒体数量和质量的剧烈变化，如何维持氧化还原平衡成为关键科学问题。既往研究表明活性氧（ROS）在产热激活中具有双重作用：适度ROS可增强解偶联蛋白1（UCP1）活性，但过量积累会导致线粒体功能障碍和炎症反应。针对这一矛盾现象，Soonchunhyang大学的研究团队在《Redox Biology》发表论文，系统阐明了整合应激反应（ISR）核心转录因子ATF4通过调控线粒体甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）维持氧化还原稳态的分子机制。

研究采用脂肪细胞特异性ATF4敲除（Atf4^AKO
）小鼠模型，通过冷暴露实验结合代谢笼监测能量消耗；运用Seahorse线粒体呼吸测定仪分析质子漏；采用纳米线基因表达谱芯片和RNA测序筛选靶基因；通过染色质免疫沉淀（ChIP）验证ATF4与Mthfd2启动子的直接结合；并利用MTHFD2特异性抑制剂DS18561882和线粒体靶向抗氧化剂MitoQ进行功能挽救实验。

研究结果揭示：

1. 冷暴露早期（12-24小时）即出现产热激活（UCP1蛋白上调），但线粒体生物发生（OXPHOS复合物表达）延迟至3天后，该时序差异与eIF2α磷酸化介导的ISR激活相关。
2. Atf4^AKO
   小鼠表现出能量消耗增加但核心体温降低的矛盾现象，线粒体呼吸测定显示其米色脂肪质子漏显著增加，提示能量转化效率受损。
3. 转录组分析发现ATF4直接结合并调控Mthfd2启动子，该基因编码的线粒体酶通过NADPH生成维持GSH/GSSG氧化还原平衡。ATF4缺失导致NADP+/NADPH比率升高，伴随4-羟基壬烯醛（4-HNE）积累和促炎因子（IL-6、TNF-α）表达上调。
4. 药理学抑制MTHFD2可重现ATF4缺失表型，而MitoQ处理能逆转氧化应激和炎症反应，证实ATF4-MTHFD2轴通过ROS调控维持脂肪组织稳态。

该研究首次阐明ISR在脂肪褐变中的时序调控作用：ATF4介导的早期应激响应通过MTHFD2协调氧化还原平衡，既保障产热需求，又避免氧化损伤。这一发现为理解环境温度适应中的代谢重构提供了新范式，并为开发靶向ATF4-MTHFD2通路的代谢性疾病干预策略奠定基础。研究同时提示，米色脂肪的功能维持不仅依赖UCP1表达，更需精细的氧化还原调控网络，这对肥胖相关代谢紊乱的精准治疗具有重要指导价值。