咖啡酸苯乙酯(CAPE)的放射增敏效应在乳腺癌中的p53依赖性机制及治疗潜力

乳腺癌放疗面临治疗窗狭窄的挑战，本研究揭示咖啡酸苯乙酯(CAPE)通过靶向p53状态实现双重调控：在p53突变/缺失的乳腺癌细胞中通过抑制NF-κB通路增强放射敏感性(IC50 53.5±33.7 μM)，同时在正常乳腺细胞(MCF-10A)中展现辐射保护作用(p=0.03)。该发现为精准化放疗策略提供新思路，显著拓宽p53异常乳腺癌的治疗窗。

　　

研究背景
乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤，2022年全球新发病例超200万例。尽管放疗是标准治疗手段之一，但其对正常组织的毒副作用严重限制了治疗剂量，特别是对侵袭性较强的HER2阳性和三阴性乳腺癌(TNBC)亚型。更棘手的是，约80%的TNBC存在TP53基因突变，这类患者往往对传统治疗响应不佳。咖啡酸苯乙酯(CAPE)作为蜂胶的主要活性成分，既往研究显示其具有"选择性毒性"——既能杀伤肿瘤细胞又可保护正常组织，但其在乳腺癌放疗中的精准调控机制尚不明确。

研究方法
研究团队通过体外实验评估CAPE对luminal A、HER2+和TNBC细胞系的细胞毒性(alamarBlue法)及放射增敏作用(克隆形成实验)。采用Seahorse能量代谢分析仪检测氧消耗率(OCR)和细胞外酸化率(ECAR)，JC-10试剂盒测定线粒体膜电位变化，双荧光素酶报告系统检测NF-κB活性。建立MDA-MB-231荷瘤小鼠模型，局部照射(10 Gy)联合CAPE(10 mg/kg)治疗，监测肿瘤生长和生存期。

研究结果
1. CAPE诱导代谢重编程与线粒体功能障碍
CAPE处理使所有乳腺癌细胞系IC₅₀
介于16.99-114.37 μM，显著降低ATP产量(p<0.01)并增加糖酵解活性(p<0.05)。线粒体膜电位检测显示，除CAL-51外所有细胞系均出现显著去极化(p<0.01)，其中luminal A亚型变化最显著(2.32倍)。

2. p53状态决定放射敏感性
克隆形成实验揭示CAPE仅使p53突变/缺失细胞系(T-47D、JIMT-1等)放射敏感性提升(p<0.05)，对p53野生型细胞(MCF-7、CAL-51)无效。在hTERT RPE-1同源模型中，p53敲除细胞放射敏感性显著增加(p=0.01)。

3. NF-κB调控的双向性
p53突变细胞(MDA-MB-231)中CAPE使NF-κB活性降低(p=0.0022)，而p53野生型细胞(MCF-7、MCF-10A)中活性反而升高(p<0.0001)。正常乳腺上皮细胞MCF-10A经CAPE处理后存活分数显著提高(p=0.03)。

4. 体内抗肿瘤效应
CAPE联合放疗使小鼠中位生存期从41天延长至63天(HR=0.28)，治愈率达28.6%，单用放疗组仅16.7%。治疗初期出现14%的体重下降，21天后恢复。

结论与意义
该研究首次阐明CAPE在乳腺癌中的双重作用机制：通过p53依赖性途径选择性增敏突变肿瘤细胞，同时保护正常组织。特别值得注意的是，CAPE对NF-κB通路呈现"阴阳调控"——在p53缺陷细胞中抑制促生存信号，在正常细胞中激活保护机制。这一发现为精准放疗提供新型生物标志物(p53状态)和联合策略，尤其对缺乏靶向治疗选择的TNBC患者具有重要临床价值。研究结果发表于放射治疗领域顶级期刊《Radiotherapy and Oncology》，为后续开展CAPE的临床转化研究奠定理论基础。