综述：天然和工程化间充质干细胞及细胞外囊泡在特应性皮炎中的治疗作用

这篇综述系统阐述了间充质干细胞（MSCs）及其衍生的细胞外囊泡（EVs）通过修复皮肤屏障、调节免疫失衡（如抑制Th2/Th17反应、促进Treg增殖）和抑制金黄色葡萄球菌（SA）定植等多重机制改善特应性皮炎（AD）的潜力，并探讨了基因编辑、凝胶载药等工程化策略对疗效的增强作用，为AD治疗提供了新思路。

　　

引言

特应性皮炎（AD）是一种以皮肤屏障破坏、持续炎症和免疫失衡为特征的慢性炎症性疾病。随着全球发病率上升，尤其是儿童群体，开发更安全有效的治疗策略成为研究热点。间充质干细胞（MSCs）因其强大的抗炎、免疫调节和组织修复能力，展现出治疗AD的潜力。而MSCs衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）作为无细胞纳米载体，通过传递生物活性物质介导细胞间通讯，成为新兴治疗工具。近年来，基因重编程、仿生支架整合等生物工程策略进一步提升了MSCs和MSC-EVs的治疗效果。

天然MSCs和MSC-EVs在AD中的调控作用

皮肤屏障修复

AD患者皮肤屏障受损与SA过度定植密切相关。MSCs分泌的抗菌肽LL-37通过维生素D受体信号抑制SA活性，其条件培养基还能降低SA膜疏水性并抑制生物膜形成。此外，MSC-EVs通过促进神经酰胺合成和角质细胞分化，上调丝聚蛋白（FLG）、闭合蛋白（Claudin）等屏障相关蛋白表达，显著改善表皮渗透性和水合作用。

免疫炎症调控

MSCs通过分泌PGE₂
、TGF-β和IDO等因子，抑制Th2/Th17分化，促进Treg增殖，并减少肥大细胞脱颗粒和炎症因子（如IL-4、IL-31、TNF-α）释放。MSC-EVs则通过miR-147a等非编码RNA靶向TSLP-MEF2A轴，抑制瘙痒相关信号通路（如IL-31R-STAT）。动物实验显示，MSCs治疗可降低表皮厚度和炎症细胞浸润，效果优于JAK抑制剂。

工程化MSCs和MSC-EVs的增强策略

炎症介质诱导

Toll样受体3激动剂（如poly(I:C)）和IFN-γ预处理可上调MSCs的免疫调节基因（如IDO），使其EVs富含抗炎蛋白，显著改善AD小鼠的皮肤病变和Th2免疫偏移。肥大细胞颗粒预刺激则通过COX₂
-PGE₂
通路增强MSCs的自我更新能力。

基因修饰

过表达超氧化物歧化酶3（SOD3）的MSCs能抑制H4R和IL-4Rα信号，减轻氧化应激和炎症；而miR-147a修饰的Exos通过靶向VEGFA和TSLP，同时抑制血管生成和炎症损伤。

凝胶载药与融合纳米囊泡

硫醇化透明质酸（HA-SH）水凝胶负载MSCs可延长细胞存活并促进TSG-6释放；葡萄柚来源囊泡（GEVs）与CCR6⁺
MSC囊泡融合形成的FV@CX5461，兼具免疫调节和靶向CCL20的能力，显著缓解AD症状。

临床转化与挑战

临床试验显示，脐带血或骨髓来源的MSCs皮下/静脉注射可降低EASI评分和IgE水平，且不良反应轻微。但大规模生产标准化、肿瘤风险（如MSCs促瘤倾向）及与传统药物（如吡美莫司抑制COX₂
）的协同机制仍需探索。

展望

工程化MSCs和EVs通过多靶点干预为AD治疗开辟了新途径，未来需结合微生物组调控（如抑制SA）和个性化载药技术，推动其临床转化。