综述：利用肠道芯片推进肠道疾病研究

这篇综述系统阐述了肠道芯片（gut-on-a-chip）技术在模拟肠道机械应力（如血流、蠕动）和三维结构方面的突破性进展，重点探讨其在感染性疾病（EHEC、SARS-CoV-2）、炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）研究中的应用。通过微流控装置（如双通道芯片、OrganoPlate）和氧梯度设计，该技术成功复现了肠道病理生理特征，为药物筛选和个性化医疗提供了新范式。

　　

1. 引言

肠道是营养吸收和宿主防御的关键器官，持续暴露于血流、蠕动等机械刺激中。传统模型（如Caco-2细胞系、肠类器官）难以模拟这些动态环境，而肠道芯片通过微流控通道灌注培养基和真空腔循环抽吸，成功复现了生理应力。例如，Intestine-Chip中人类多能干细胞（hPSCs）衍生的肠上皮细胞在流体流动下形成极性ZO-1表达和绒毛样3D结构，而静态培养仅维持单层形态。

2. 肠道芯片模拟肠道特性

机械应力与3D结构：双通道微流控装置通过多孔膜分隔上下通道，分别模拟管腔流动和血管灌注。Small Intestine-on-a-Chip在流体和周期性拉伸条件下，其基因表达谱更接近人类十二指肠。氧梯度设计：HuMiX模型通过共层流微通道实现5.4%与0.8%氧浓度梯度，支持兼性/专性厌氧菌（如LGG、B. caccae）与肠上皮共培养。拓扑特征复现：激光烧蚀水凝胶构建的mini-gut模拟隐窝-绒毛结构，而碳纳米纤维绒毛芯片在100 μL/h流速下再现了绒毛运动。

3. 肠道芯片研究感染性疾病

细菌感染：Colon Chip揭示人类微生物代谢物（Hmm）比小鼠（Mmm）更易加剧EHEC的上皮损伤；Intestine-Chip显示蠕动促进S. flexneri侵袭。病毒感染：SARS-CoV-2感染肠道芯片后，病毒仅感染上皮细胞但同时破坏VE-钙黏蛋白连接。寄生虫感染：mini-gut中C. parvum完成从卵囊到子代卵囊的完整生命周期，并上调干扰素-α应答基因。

4. 炎症性肠病（IBD）的病理复现

Colon Intestine-Chip中IFN-γ处理导致ZO-1定位紊乱和屏障功能障碍。OrganoPlate模型显示，THP-1巨噬细胞激活后招募中性粒细胞，协同诱导上皮损伤。此类模型为解析遗传突变与IBD关系提供了新工具。

5. 肿瘤发生模型

CRC mini-colon以99:1比例共培养健康类器官与CRC细胞，7天内形成增生性肿瘤。光遗传学mini-colon通过蓝光诱导突变，揭示肿瘤起始微环境（隐窝vs管腔）影响增殖速率。

6. 挑战与展望

需开发非PDMS材料（如PFPE）芯片以避免药物吸附，并整合AI影像分析技术。患者来源类器官芯片将推动个性化医疗发展。

7. 结论

肠道芯片通过精准模拟机械应力、微生物互作和疾病进展，成为解析肠道病理机制和药物开发的革命性平台。