综述：N-甲基-N-亚硝基苯乙胺用于计算N-亚硝胺药物相关杂质风险水平的（再）评估

这篇综述重新评估了N-甲基-N-亚硝基苯乙胺（NMPEA）的致癌风险参数，指出当前基于混合组织TD50 （7.88 μg/kg/day）的每日允许摄入量（AI=8 ng/day）未遵循ICH M7指南。通过靶向食管（最敏感器官）的TD50 （40.1 μg/kg/day）和基准剂量（BMD10 3.06–17.6 μg/kg/day）分析，提出AI/PDE值应上调5倍以上，对采用NMPEA作为类似物（如N-亚硝基去甲替林）的药品杂质限值具有重要影响。

　　

Abstract
N-亚硝胺类杂质的管理是药物安全的核心议题。作为ICH M7定义的“关注队列”，其风险评估依赖致癌效力数据库（CPDB）中的TD₅₀
值。NMPEA的现行AI值（8 ng/day）基于混合上消化道组织（食管、前胃等）的TD₅₀
（7.88 μg/kg/day），但最新分析表明，食管单独TD₅₀
达40.1 μg/kg/day，AI应修正为40.1 ng/day。基准剂量模型（BMD）进一步支持这一结论，其BMD₁₀
区间（3.06–17.6 μg/kg/day）对应的PDE为306–1760 ng/day，显著高于原AI值。

Introduction
ICH M7强调需选择最敏感器官的TD₅₀
，而非混合肿瘤数据。NMPEA的案例揭示了当前CPDB数据的局限性——其原始研究（Lijinsky等，1982a）将不同解剖部位肿瘤合并计算，违背了ICH M7的“单一敏感组织”原则。此外，BMD模型通过拟合剂量-反应曲线，为阈值型遗传毒性致癌物（如DNA烷基化剂）提供了更科学的PDE推导方法。

Animal study toxicity analysis
Lijinsky实验虽设计简略（仅雄性大鼠，样本量有限），但EMA认可其数据质量。组织学分析显示，食管肿瘤发生率呈现明确剂量依赖性，而其他部位（如鼻腔）反应较弱，证实食管为关键靶器官。

Benchmark dose analysis
采用指数模型和Hill模型对食管数据拟合，BMD₁₀
置信区间跨越3.06–17.6 μg/kg/day，反映剂量-反应曲线的非线性特征。这一结果与TD₅₀
重算值（40.1 μg/kg/day）共同指向原AI的保守性偏差。

Structure-activity relationship considerations
N-亚硝胺的致癌效力跨度达10⁴
倍，其SAR规律显示：α-羟基化代谢活化、空间位阻效应等化学特征显著影响毒性。NMPEA的苯乙基结构可能延缓代谢解毒，导致食管特异性损伤。

Discussion
混合组织TD₅₀
会低估实际安全限值。以NMPEA为类似物的药物（如N-亚硝基去甲替林）需基于新AI/PDE重新评估风险。BMD模型整合了物种差异和DNA修复阈值机制，尤其适用于具有明确毒代动力学的亚硝胺类。

Conclusion
更新NMPEA的AI至40.1 ng/day或采用PDE范围（306–1760 ng/day），将显著影响相关药物杂质的监管决策。这一案例凸显了ICH M7实施中数据解读的科学严谨性需求。