儿童尿液中重金属与必需金属暴露与自闭症的关联性研究：来自西班牙学龄人群的证据

推荐：本研究针对自闭症(ASD)多因素起源假说，通过分析西班牙5-16岁儿童(N=108)尿液中15种金属浓度，首次发现铜(Cu)、锰(Mn)、铅(Pb)与ASD显著相关：Cu第4四分位数aOR达9.45，Mn>75百分位aOR达12.50，Pb第3四分位数aOR为5.59。研究采用ICP-MS检测技术，调整性别/年龄/BMI等混杂因素，为环境重金属暴露与神经发育障碍的关联提供新证据。

　　

自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)作为神经发育性疾病，全球患病率已达1%，其病因学始终是科学界关注的焦点。尽管遗传因素被公认为重要诱因，但环境因素的"二次打击"假说近年来备受关注——特别是生命早期重金属暴露，可能通过氧化应激、表观遗传修饰等途径干扰神经发育。然而现有研究存在明显矛盾：既有报道显示自闭症儿童体内铜(Cu)、锰(Mn)水平升高，也有研究指出这些金属反而偏低；关于铅(Pb)、锌(Zn)等元素的结论更是莫衷一是。这种分歧可能源于样本异质性、检测方法差异或混杂因素控制不足。更关键的是，多数研究仅关注诊断关联，鲜少探讨金属暴露与核心症状严重度的关系。

为厘清这些争议，西班牙罗维拉-维尔吉利大学的研究团队开展了一项横断面研究，成果发表于《Research in Autism》。研究团队从EPINED和PRONED两个项目中纳入108名5-16岁西班牙儿童（ASD组42人，对照组66人），采用三重四极杆ICP-MS精准检测尿液中15种金属浓度，包括7种重金属（Pb、As、Cd等）和8种必需元素（Cu、Mn、Zn等）。通过多变量逻辑回归（调整性别、年龄、BMI、社会经济地位和饮食质量指数SDQI）和分位数比较，首次系统评估了金属暴露与ASD诊断及症状严重度的多维关联。

关键技术方法包括：1）基于DSM-5标准结合ADI-R（自闭症诊断访谈量表）和ADOS-2（自闭症诊断观察量表）的金标准诊断；2）晨尿样本经-80°C保存后，采用Agilent 8900 ICP-MS进行多元素分析，以NIST SRM 1640a标准物质进行质控；3）通过SRS-2（社会反应量表第2版）评估ASD组社会认知等核心症状维度；4）所有金属浓度均用肌酐校正，对低于检测限的值采用LOD/2插补。

研究结果揭示三大关键发现：

1. 金属浓度差异：ASD组尿Cu（5.58 vs 3.92 μg/L）、Mn（0.13 vs 0.04 μg/L）和Zn（486.63 vs 408.50 μg/L）显著高于对照组，但经多变量调整后仅Cu和Mn保持显著。
2. 诊断关联强度：
   • Cu呈现剂量反应关系，第4四分位数儿童患ASD风险是对照组的9.45倍（95%CI:1.89-48.02）
   • Mn在>75百分位时风险激增至12.50倍（95%CI:3.27-47.72）
   • Pb显示非线性关联，第3四分位数风险升高5.59倍（95%CI:1.36-22.94）
3. 症状维度关联：Mn暴露每增加1单位，SRS-2社会认知子量表得分升高22.04分（p=0.038），提示该金属可能特异性影响ASD患者的心理理论能力。

讨论部分指出，Cu的神经毒性可能通过干扰多巴胺能系统实现，而Mn过量会蓄积在基底节区破坏运动认知功能。Pb的非线性关联印证了其"无安全阈值"的毒性特征。值得注意的是，尽管Zn在单变量分析中显示差异，但调整饮食质量等混杂因素后关联消失，这可能解释既往研究的分歧。

该研究的创新价值在于：首次在西班牙人群中发现Cu-Mn-Pb"三联征"与ASD的强关联；突破性地将金属暴露与具体症状维度（社会认知）相联系；通过严格质控（每12样本插入标准物质）确保数据可靠性。局限性包括横断面设计无法推断因果、样本代表性受限（均为轻症ASD）及尿液反映近期暴露的固有缺陷。研究者建议未来采用纵向设计，整合血/发等多基质生物标志物，并探索金属-微生物群-脑轴的交互机制。这些发现为ASD的早期预防提供新思路——尤其是对高金属暴露地区开展靶向筛查和营养干预可能具有重要公共卫生意义。